Seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de MW11 en pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

1. Hombres y mujeres de 18 a 75 años (incluidos 18 y 75).
2. Diagnóstico anatomopatológico de tumores sólidos avanzados o metastásicos.
3. Tumores sólidos avanzados que progresan después de la terapia antitumoral estándar y no pueden aceptar o rechazar recibir el tratamiento estándar.
4. La puntuación ECOG es 0 o 1.
5. Se espera que los sujetos sobrevivan al menos 3 meses.
6. Los sujetos deben tener al menos 1 lesión medible según los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos RECIST V1.1. La lesión medible debe estar ausente del área de radioterapia previa o haber progresado radiológicamente 4 semanas después de la radioterapia.

7. Los sujetos tienen una función orgánica y hematopoyética adecuada, sin anomalías graves en la función cardíaca, pulmonar, hepática o renal o inmunodeficiencia de acuerdo con las siguientes pruebas de laboratorio:

   Hematología: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5×109/L, plaquetas ≥ 100×109/L, hemoglobina ≥ 90g/L.

   Función renal: creatinina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior del valor normal (LSN) o aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min (se utilizó la fórmula de Chockcroft-Gault para el aclaramiento de creatinina).

   Función hepática: AST y ALT ≤ 2,5 veces ULN (AST y ALT ≤ 5 veces ULN en pacientes con cáncer de hígado o metástasis hepáticas; bilirrubina sérica total (TBIL) ≤ 1,5 veces ULN; fosfatasa alcalina ≤ 1,5 veces ULN (fosfatasa alcalina ≤ 5 veces ULN en pacientes con cáncer de hígado o metástasis hepáticas, o pacientes con metástasis óseas).

   Función de coagulación: índice internacional normalizado (INR) ≤ 2 veces el LSN, o tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) ≤ 1,5 veces el LSN (excepto para los sujetos que reciben terapia anticoagulante).

8. Los sujetos masculinos con fertilidad y las mujeres en edad reproductiva están dispuestos a tomar medidas anticonceptivas efectivas desde la firma del consentimiento informado hasta 6 meses después de la última dosis de administración del fármaco. Las mujeres en edad reproductiva (antes de la menopausia y mujeres después de la menopausia dentro de los 2 años) deben tener resultados negativos en la prueba de embarazo en sangre dentro de los 7 días anteriores a la primera administración del fármaco.
9. Los sujetos firman el consentimiento informado voluntariamente, para asegurarse de que entienden el estudio y están dispuestos a seguir y pueden completar todos los procedimientos del ensayo.

Criterio de exclusión:

Condiciones médicas anteriores o actuales:

1. Historia previa de otros tumores malignos (cualquier tumor maligno que no sea la especie de tumor tratada en este estudio), excepto que el tumor haya estado curado durante ≥ 2 años antes de la detección y no se requiera tratamiento durante el período de estudio.
2. Metástasis cerebrales.
3. Las reacciones adversas anteriores no lograron recuperarse a una puntuación de grado CTCAE V5.0 ≤ 1, con la excepción del efecto de pérdida de cabello residual.
4. Acumulación de líquidos en la cavidad corporal (derrame pleural, ascitis, derrame pericárdico, etc.) que no están bien controlados y requieren tratamiento local o drenaje repetido.

5. Con enfermedades autoinmunes activas o con antecedentes de recurrencia (E.G. lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad tiroidea autoinmune, esclerosis múltiple, vasculitis, glomerulonefritis, etc.), o pacientes de alto riesgo, como los que tienen recibió un trasplante de órgano y requiere terapia inmunosupresora. Pero se permite la inscripción de sujetos con las siguientes enfermedades:

   Sujetos con diabetes tipo I cuya condición es estable después de recibir una dosis fija de insulina (HgbA1C ≤ 6,5%).

   Hipotiroidismo autoinmune que requiere solo terapia de reemplazo hormonal. Vitíligo, o enfermedades de la piel que no requieren tratamiento sistémico (como eczemas que ocupan menos del 10% de la superficie corporal, psoriasis sin síntomas oftálmicos, etc.).

6. Aparición repentina de enfermedad pulmonar, enfermedad pulmonar intersticial o neumonía, u otra enfermedad sistémica no controlada, incluida diabetes, fibrosis pulmonar, enfermedad pulmonar aguda, enfermedad cardiovascular, incluida hipertensión (por ejemplo, LVEF ≤50 % o NYHA ≥ III), con la excepción de localmente Neumonía intersticial por radioterapia.
7. Sujetos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), o con otras inmunodeficiencias adquiridas o congénitas, o con antecedentes de trasplante de órganos o trasplante de células madre.
8. Sujetos con infección tuberculosa activa dentro de los 5 años anteriores a la inscripción.

9. Sujetos que se infectaron gravemente dentro de las 4 semanas previas a la primera administración del fármaco, o que tuvieron signos o síntomas de infección activa dentro de las 2 semanas anteriores, o que requirieron tratamiento antibiótico dentro de las 2 semanas previas (excepto los antibióticos profilácticos); o pacientes que tenían fiebre inexplicable >38,5 ℃ antes de la primera administración del fármaco (los sujetos con fiebre causada por un tumor pueden inscribirse según el criterio del investigador).

   Medicamentos o tratamientos previos:

10. Pacientes que hayan recibido terapia con anticuerpos anti-PD-1 o PD-L1 o que hayan recibido cualquier otra terapia con anticuerpos/fármacos (como CTLA-4) dirigida a proteínas correguladoras de células T (punto de control inmunitario) dentro de las 12 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.

11. Sujetos que han recibido terapia antitumoral excepto:

    El intervalo entre la radioterapia sistémica y la primera administración del fármaco de este estudio es ≥ 4 semanas, y el intervalo de radioterapia local o de metástasis óseas es ≥ 2 semanas. No se tomaron agentes radiológicos dentro de las 8 semanas anteriores a la primera administración del fármaco de este estudio.

    Intervalo de quimioterapia previo ≥ 4 semanas, inmunoterapia, terapia biológica (vacuna tumoral, citoquinas o factores de crecimiento que controlan el cáncer), o terapias dirigidas y otras terapias aprobadas, deben completarse antes de la primera administración del fármaco en este estudio, y el intervalo debe ser no menos de 5 vidas medias o al menos 6 semanas (lo que sea más largo).

    El tratamiento con MTC debe completarse al menos 14 días antes de la primera administración del fármaco en este estudio.

12. Los sujetos requieren corticosteroides sistémicos (la dosis es equivalente a >10 mg de prednisona por día) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la inscripción. Se permite la inscripción en los siguientes casos:

    Los sujetos pueden usar glucocorticoides tópicos o inhalados. Los sujetos pueden usar glucocorticoides a corto plazo (≤ 7 días) para la prevención o el tratamiento de enfermedades alérgicas no autoinmunes que no ocurren con frecuencia.

13. Sujetos que recibieron inmunoterapia y tuvieron un nivel de evento adverso relacionado con el sistema inmunitario (irAE) ≥ 3.

    Historial de alergias, condiciones generales y otros:

14. Se sabe que un sujeto ha tenido una reacción alérgica grave previa a una preparación de proteína macromolecular/anticuerpo monoclonal o a cualquier componente del fármaco analizado (la clasificación CTCAE V5.0 es superior al nivel 3).
15. Sujetos con hepatitis B crónica/ hepatitis C activa/ sífilis. Sin embargo, los portadores del virus de la hepatitis B, la hepatitis B estable después del tratamiento farmacológico (ADN ≤ valor normal) y los pacientes con hepatitis C curados (VHC ARN negativo) pueden inscribirse.
16. Sujetos que participaron en otros ensayos clínicos de medicamentos dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción.
17. Sujetos que se sometieron a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la selección o que se espera que se sometan a una cirugía mayor durante el período de estudio (incluido el período de selección de 28 días).
18. Sujetos con antecedentes de abuso de alcohol, drogas o sustancias en el último año.
19. Sujetos con antecedentes claros de trastornos neurológicos o psiquiátricos, como epilepsia, demencia o cumplimiento deficiente.
20. Mujeres que están embarazadas o amamantando.
21. Sujetos con cualquier otra condición médica que se considere que afecta la seguridad del sujeto.
22. Los sujetos que el investigador considere no aptos para el estudio por otras razones.