Segurança, tolerabilidade e farmacocinética de MW11 em pacientes com tumores sólidos avançados

Critério de inclusão:

1. Homens e mulheres de 18 a 75 anos (incluindo 18 e 75).
2. Diagnóstico patológico de tumores sólidos avançados ou metastáticos.
3. Tumores sólidos avançados que progridem após a terapia antitumoral padrão e não podem aceitar ou recusar o tratamento padrão.
4. A pontuação ECOG é 0 ou 1.
5. Espera-se que os indivíduos sobrevivam pelo menos 3 meses.
6. Os indivíduos devem ter pelo menos 1 lesão mensurável de acordo com os critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos RECIST V1.1. A lesão mensurável deve estar ausente da área de radioterapia anterior ou ter progredido radiologicamente 4 semanas após a radioterapia.

7. Os indivíduos têm função orgânica e hematopoiética adequada, sem anormalidades cardíacas, pulmonares, hepáticas, renais ou imunodeficiência graves de acordo com os seguintes testes laboratoriais:

   Hematologia: Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5×109/L, plaquetas ≥ 100×109/L, hemoglobina ≥ 90g/L.

   Função renal: creatinina sérica ≤ 1,5 vezes o limite superior do valor normal (LSN) ou depuração de creatinina ≥ 50 mL/min (fórmula de Chockcroft-Gault foi usada para depuração de creatinina).

   Função hepática: AST e ALT ≤ 2,5 vezes LSN (AST e ALT ≤ 5 vezes LSN em pacientes com câncer de fígado ou metástase hepática; bilirrubina total sérica (TBIL) ≤ 1,5 vezes LSN; fosfatase alcalina ≤ 1,5 vezes LSN (fosfatase alcalina ≤ 5 vezes LSN em pacientes com câncer hepático ou metástase hepática ou pacientes com metástase óssea).

   Função de coagulação: razão normalizada internacional (INR) ≤ 2 vezes LSN, ou tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤ 1,5 vezes LSN (exceto para os indivíduos que estão recebendo terapia anticoagulante).

8. Indivíduos do sexo masculino com fertilidade e indivíduos do sexo feminino em idade reprodutiva estão dispostos a tomar medidas contraceptivas eficazes desde a assinatura do consentimento informado até 6 meses após a última dose da administração do medicamento. Indivíduos do sexo feminino em idade reprodutiva (antes da menopausa e mulheres após a menopausa dentro de 2 anos) devem ter resultados de teste de gravidez de sangue negativos dentro de 7 dias antes da primeira administração do medicamento.
9. Os participantes assinam consentimento informado voluntariamente, para garantir que entenderam o estudo e estão dispostos a seguir e concluir todos os procedimentos do estudo.

Critério de exclusão:

Condições médicas anteriores ou atuais:

1. História prévia de outros tumores malignos (qualquer tumor maligno diferente das espécies tumorais tratadas neste estudo), exceto que o tumor foi curado por ≥ 2 anos antes da triagem e o tratamento não é necessário durante o período do estudo.
2. Metástases cerebrais.
3. As reações adversas anteriores falharam em recuperar a pontuação de grau CTCAE V5.0 ≤ 1, com exceção do efeito residual da perda de cabelo.
4. Acúmulos de líquido na cavidade corporal (derrame pleural, ascite, derrame pericárdico, etc.) que não são bem controlados e requerem tratamento local ou drenagem repetida.

5. Com doenças autoimunes ativas ou com histórico de recorrência (por exemplo, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, doença autoimune da tireoide, esclerose múltipla, vasculite, glomerulonefrite etc.) recebeu um transplante de órgão e requer terapia imunossupressora. Mas os indivíduos com as seguintes doenças podem ser inscritos:

   Indivíduos com diabetes tipo I cuja condição é estável após receber dose fixa de insulina (HgbA1C ≤ 6,5%).

   Hipotireoidismo autoimune requerendo apenas terapia de reposição hormonal. Vitiligo, ou doenças de pele que não requerem tratamento sistêmico (como eczema que ocupa menos de 10% da superfície corporal, psoríase sem sintomas oftálmicos, etc.).

6. Início súbito de doença pulmonar, doença pulmonar intersticial ou pneumonia ou outra doença sistêmica descontrolada, incluindo diabetes, fibrose pulmonar, doença pulmonar aguda, doença cardiovascular, incluindo hipertensão (por exemplo, FEVE ≤50% ou NYHA ≥ III), com exceção de localmente pneumonia intersticial por radioterapia.
7. Indivíduos infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), ou com outras imunodeficiências adquiridas ou congênitas, ou com histórico de transplante de órgãos ou transplante de células-tronco.
8. Indivíduos com infecção por tuberculose ativa dentro de 5 anos antes da inscrição.

9. Indivíduos que foram gravemente infectados nas 4 semanas anteriores à administração do primeiro medicamento, ou que apresentaram quaisquer sinais ou sintomas de infecção ativa nas 2 semanas anteriores, ou que necessitaram de tratamento antibiótico nas 2 semanas anteriores (exceto os antibióticos profiláticos); ou pacientes que tiveram febre inexplicável >38,5℃ antes da primeira administração do medicamento (indivíduos com febre causada por tumor podem ser inscritos de acordo com o julgamento do investigador).

   Medicação ou tratamento prévio:

10. Pacientes que receberam terapia de anticorpo anti-PD-1 ou PD-L1 ou receberam qualquer outra terapia de anticorpo/droga (como CTLA-4) visando proteínas co-reguladoras de células T (ponto de controle imunológico) dentro de 12 semanas antes do primeiro administração do medicamento do estudo.

11. Indivíduos que receberam terapia antitumoral, exceto:

    O intervalo entre a radioterapia sistêmica e a primeira administração do medicamento deste estudo é ≥ 4 semanas, e o intervalo da radioterapia local ou de metástase óssea é ≥ 2 semanas. Nenhum agente radiológico foi tomado dentro de 8 semanas antes da primeira administração de drogas deste estudo.

    Intervalo prévio de quimioterapia ≥ 4 semanas, imunoterapia, terapia biológica (vacina tumoral, citocinas ou fatores de crescimento que controlam o câncer) ou terapias direcionadas e outras terapias aprovadas devem ser concluídas antes da primeira administração do medicamento neste estudo, e o intervalo não deve ser menos de 5 meias-vidas ou pelo menos 6 semanas (o que for mais longo).

    O tratamento com MTC deve ser concluído pelo menos 14 dias antes da primeira administração do medicamento neste estudo.

12. Os indivíduos requerem corticosteróides sistêmicos (a dosagem é equivalente a >10 mg de prednisona por dia) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias antes da inscrição. A inscrição é permitida nos seguintes casos:

    Os indivíduos podem usar glicocorticóides tópicos ou inalados. Os indivíduos estão autorizados a usar glicocorticóides em curto prazo (≤ 7 dias) para a prevenção ou tratamento de doenças alérgicas não autoimunes que não ocorrem com frequência.

13. Indivíduos que receberam imunoterapia e tiveram um nível de evento adverso relacionado ao sistema imunológico (irAE) ≥ 3.

    História de alergias, condições gerais e outras:

14. Sabe-se que um indivíduo teve uma reação alérgica grave anterior a uma preparação de proteína macromolecular/anticorpo monoclonal ou a qualquer componente do medicamento testado (a classificação CTCAE V5.0 é superior ao nível 3).
15. Indivíduos com hepatite B crônica/ hepatite C ativa/ sífilis. No entanto, portadores do vírus da hepatite B, hepatite B estável após tratamento medicamentoso (DNA ≤ valor normal) e pacientes curados da hepatite C (RNA do VHC negativo) podem ser incluídos.
16. Indivíduos que participaram de outros ensaios clínicos de drogas dentro de 4 semanas antes da inscrição.
17. Indivíduos que fizeram cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da triagem ou que se espera fazer cirurgia de grande porte durante o período do estudo (incluindo o período de triagem de 28 dias).
18. Indivíduos com histórico de abuso de álcool, drogas ou substâncias no último 1 ano.
19. Indivíduos com histórico claro de distúrbios neurológicos ou psiquiátricos, como epilepsia, demência ou baixa adesão.
20. Mulheres grávidas ou amamentando.
21. Indivíduos com qualquer outra condição médica que afete a segurança do indivíduo.
22. Os sujeitos que o investigador considera inadequados para o estudo por outros motivos.