Bezpečnost, snášenlivost a farmakokinetika MW11 u pacientů s pokročilými pevnými nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Muži a ženy ve věku od 18 do 75 let (včetně 18 a 75 let).
2. Patologická diagnostika pokročilých nebo metastatických solidních nádorů.
3. Pokročilé solidní nádory, které po standardní protinádorové léčbě progredují a nemohou přijmout nebo odmítnout standardní léčbu.
4. Skóre ECOG je 0 nebo 1.
5. Očekává se, že subjekty přežijí alespoň 3 měsíce.
6. Subjekty musí mít alespoň 1 měřitelnou lézi podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů RECIST V1.1. Měřitelná léze musí chybět v oblasti předchozí radioterapie nebo musí radiologicky progredovat 4 týdny po radioterapii.

7. Subjekty mají správnou orgánovou a hematopoetickou funkci, žádné závažné poruchy srdce, plic, jater, ledvin nebo imunitní nedostatečnost podle následujících laboratorních testů:

   Hematologie: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5×109/l, krevní destičky ≥ 100×109/l, hemoglobin ≥ 90 g/l.

   Renální funkce: sérový kreatinin ≤ 1,5násobek horní hranice normální hodnoty (ULN) nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min (pro clearance kreatininu byl použit vzorec Chockcroft-Gault).

   Funkce jater: AST a ALT ≤ 2,5krát ULN (AST a ALT ≤ 5krát ULN u pacientů s rakovinou jater nebo jaterními metastázami; sérový celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5krát ULN; alkalická fosfatáza ≤ 1,5krát ULN (alkalická fosfatáza ≤ ULN u pacientů s rakovinou jater nebo jaterními metastázami nebo pacientů s kostními metastázami).

   Koagulační funkce: mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 2krát ULN nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5krát ULN (kromě subjektů, kteří dostávají antikoagulační léčbu).

8. Muži s plodností a ženy v reprodukčním věku jsou ochotni přijmout účinná antikoncepční opatření od podpisu informovaného souhlasu až do 6 měsíců po podání poslední dávky léku. Ženy v reprodukčním věku (před menopauzou a ženy po menopauze do 2 let) musí mít negativní výsledky těhotenského testu z krve do 7 dnů před prvním podáním léku.
9. Subjekty podepisují informovaný souhlas dobrovolně, aby se ujistily, že rozumí studii a jsou ochotny následovat a být schopny dokončit všechny procedury studie.

Kritéria vyloučení:

Předchozí nebo aktuální zdravotní stav:

1. Předchozí anamnéza jiných maligních nádorů (jakéhokoli zhoubného nádoru jiného než nádorového druhu léčeného v této studii), kromě toho, že nádor byl vyléčen po dobu ≥ 2 let před screeningem a léčba není během období studie vyžadována.
2. Mozkové metastázy.
3. Předchozí nežádoucí reakce se nepodařilo obnovit na skóre stupně CTCAE V5.0 ≤ 1, s výjimkou efektu reziduálního vypadávání vlasů.
4. Hromadění tekutin v tělní dutině (pleurální výpotek, ascites, perikardiální výpotek atd.), které nejsou dobře kontrolovány a vyžadují lokální léčbu nebo opakovanou drenáž.

5. S aktivními nebo v anamnéze autoimunitními onemocněními, která se mohou opakovat (např. systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida, zánětlivé onemocnění střev, autoimunitní onemocnění štítné žlázy, roztroušená skleróza, vaskulitida, glomerulonefritida atd.) nebo vysoce rizikoví pacienti, jako jsou ti, kteří mají po transplantaci orgánu a vyžadují imunosupresivní léčbu. Ale mohou být zapsáni subjekty s následujícími chorobami:

   Subjekty s diabetem I. typu, jejichž stav je stabilní po podání fixní dávky inzulínu (HgbA1C ≤ 6,5 %).

   Autoimunitní hypotyreóza vyžadující pouze hormonální substituční léčbu. Vitiligo, neboli kožní onemocnění, která nevyžadují systémovou léčbu (např. ekzém, který tvoří méně než 10 % povrchu těla, lupénka bez očních příznaků apod.).

6. Náhlý nástup plicního onemocnění, intersticiálního onemocnění plic nebo pneumonie nebo jiného nekontrolovaného systémového onemocnění včetně diabetu, plicní fibrózy, akutního onemocnění plic, kardiovaskulárního onemocnění včetně hypertenze (například LVEF ≤ 50 % nebo NYHA ≥ III), s výjimkou lokálně intersticiální pneumonie v důsledku radioterapie.
7. Subjekty infikované virem lidské imunodeficience (HIV) nebo jinými získanými nebo vrozenými chorobami imunodeficience nebo s anamnézou transplantace orgánů nebo transplantací kmenových buněk.
8. Subjekty s aktivní tuberkulózní infekcí během 5 let před zařazením.

9. Subjekty, které byly vážně infikovány během 4 týdnů před prvním podáním léku, nebo kteří měli jakékoli známky nebo příznaky aktivní infekce během 2 týdnů předtím, nebo kteří vyžadovali léčbu antibiotiky během 2 týdnů předtím (kromě profylaktických antibiotik); nebo pacienti, kteří měli nevysvětlitelnou horečku >38,5 °C před prvním podáním léku (subjekt s horečkou způsobenou nádorem může být zařazen podle úsudku zkoušejícího).

   Předchozí léky nebo léčba:

10. Pacienti, kteří podstoupili léčbu protilátkami proti PD-1 nebo PD-L1 nebo podstoupili léčbu jakoukoli jinou protilátkou/lékem (jako je CTLA-4) zaměřenou na koregulační proteiny T-buněk (imunitní kontrolní bod) během 12 týdnů před prvním podávání léků studie.

11. Jedinci, kteří podstoupili protinádorovou léčbu, kromě:

    Interval mezi systémovou radioterapií a prvním podáním léku v této studii je ≥ 4 týdny a interval lokální radioterapie nebo radioterapie kostních metastáz je ≥ 2 týdny. Během 8 týdnů před prvním podáním léku v této studii nebyly podány žádné radiologické látky.

    Před prvním podáním léku v této studii musí být dokončen předchozí interval chemoterapie ≥ 4 týdny, imunoterapie, biologická terapie (protinádorová vakcína, cytokiny nebo růstové faktory, které kontrolují rakovinu) nebo schválené cílené a jiné terapie a interval nesmí být žádný kratší než 5 poločasů nebo alespoň 6 týdnů (podle toho, co je delší).

    Léčba TCM by měla být dokončena alespoň 14 dní před prvním podáním léku v této studii.

12. Subjekty vyžadují systémové kortikosteroidy (dávka je ekvivalentní >10 mg prednisonu denně) nebo jiná imunosupresivní léčiva během 14 dnů před zařazením. Registrace je povolena v následujících případech:

    Subjektům je povoleno používat topické nebo inhalační glukokortikoidy. Subjektům je povoleno používat glukokortikoidy krátkodobě (≤ 7 dní) k prevenci nebo léčbě neautoimunitních alergických onemocnění, která se nevyskytují často.

13. Jedinci, kteří podstoupili imunoterapii a měli hladinu imunitně podmíněné nežádoucí příhody (irAE) ≥ 3.

    Alergická anamnéza, celkový stav a další:

14. Je známo, že subjekt měl předchozí závažnou alergickou reakci na přípravek makromolekulárního proteinu/monoklonální protilátku nebo jakoukoli složku testovaného léčiva (hodnocení CTCAE V5.0 je vyšší než úroveň 3).
15. Subjekty s chronickou hepatitidou B/ aktivní hepatitidou C/ syfilis. Mohou však být zařazeni nosiči viru hepatitidy B, stabilní hepatitida B po medikamentózní léčbě (DNA ≤ normální hodnota) a vyléčení pacienti s hepatitidou C (HCV RNA negativní).
16. Subjekty, které se účastnily klinických studií jiných léků během 4 týdnů před zařazením.
17. Subjekty, které podstoupily větší chirurgický zákrok během 4 týdnů před screeningem nebo u kterých se očekává, že podstoupí větší chirurgický zákrok během období studie (včetně 28denního období screeningu).
18. Subjekty s anamnézou zneužívání alkoholu, drog nebo návykových látek v posledním 1 roce.
19. Subjekty s jasnou anamnézou neurologických nebo psychiatrických poruch, jako je epilepsie, demence nebo špatná kompliance.
20. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
21. Subjekty s jakýmkoli jiným zdravotním stavem, který je považován za ovlivňující bezpečnost subjektu.
22. Subjekty, které zkoušející považuje za nevhodné pro studii z jiných důvodů.