Un estudio de pembrolizumab y crioablación en personas con mesotelioma

Criterios de inclusión:

• Paciente dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado por escrito para el ensayo
• Edad del paciente ≥ 18 años en el momento del consentimiento
• Mesotelioma irresecable
• Mesotelioma no resecable confirmado histológica o citológicamente (pleural o peritoneal) evaluado por colaboradores dedicados de los Departamentos de Patología y Cirugía.
• Al menos una línea previa de terapia sistémica. Se permite la inmunoterapia previa (definida como anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4)) si no contenía pembrolizumab y no era la terapia más reciente, a menos que el último tratamiento fuera ≥ 1 año después de la inscripción en el ensayo
• Enfermedad multifocal con al menos una lesión evaluable mRECIST v1.1 médicamente segura/factible para la crioablación paliativa, según lo determine el radiólogo intervencionista tratante, y al menos otra lesión medible mRECIST v1.1 para ser monitoreada que no se someterá a crioablación
• Aceptar someterse a una biopsia de investigación de la lesión ablacionada ± lesión no ablacionada en el momento de la crioablación y antes del ciclo 5 si se considera médicamente seguro y factible
• Consentimiento informado al 12-245 y 06-107
• Puntuación de rendimiento de Karnofsky (KPS) ≥ 70 %

• Función adecuada del órgano definida como:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 K/mcL
  • Recuento de plaquetas ≥ 100K/mcL
  • Función renal adecuada definida como creatinina ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN) o aclaramiento de creatinina ≥ 45 ml/min (según el cálculo de la fórmula de Cockcroft-Gault)
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dl (transfusión previa permitida si no es dentro de los 7 días o inscripción)
  • Nivel de bilirrubina total ≤ 1,5 × el límite superior del rango normal (LSN)
  • Niveles de AST y ALT ≤ 3,0 × LSN o AST
• Si el paciente recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de iniciar la terapia
• Si está en edad fértil, debe estar dispuesta a usar un método anticonceptivo altamente efectivo durante al menos un mes antes, durante y 2 meses después del final de la terapia activa.

Criterio de exclusión:

• Actualmente participa y recibe otra terapia de estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió terapia de estudio o usó un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento
• Uso continuo de oxígeno suplementario
• Enfermedad autoinmune activa que puede empeorar al recibir un agente inmunoestimulante. Son elegibles los pacientes con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis o enfermedades hipo o hipertiroideas que no requieran tratamiento inmunosupresor. Terapia de reemplazo (por ej. tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico
• Hipersensibilidad grave previa conocida a pembrolizumab o cualquier componente de sus formulaciones, incluidas reacciones de hipersensibilidad grave conocidas a anticuerpos monoclonales (NCI CTCAE v5.0 Grado ≥ 3)
• Los pacientes que progresaron rápidamente con la inmunoterapia previa, según lo determine el médico tratante o el investigador principal, no son elegibles
• Terapia sistémica citotóxica/inmunológica previa dentro de las 4 semanas previas al Día 1 del estudio o no se ha recuperado (es decir, ≥ Grado 1 al inicio) de los eventos adversos debidos a un agente administrado previamente (excluyendo la neuropatía de Grado 2)

• Comorbilidades o condiciones previas:

  • Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que podrían interferir con la cooperación con los requisitos del ensayo
  • Trasplante previo de órganos, incluido el trasplante alogénico de células madre
  • Neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel, el cáncer de próstata en estadio temprano o el cáncer de cuello uterino in situ después del tratamiento definitivo.
  • Antecedentes conocidos de VIH o síndrome de inmunodeficiencia adquirida conocido.
  • Infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) en la selección
  • Evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa.
  • Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa) determinada por anestesiología y/o radiología intervencionista que impediría la ejecución segura de la crioablación

• Uso concomitante de los siguientes medicamentos

  • Cualquier terapia contra el cáncer en investigación.
  • Cualquier quimioterapia, inmunoterapia o terapia biológica concurrentes. Es aceptable el uso simultáneo de hormonas para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., insulina para la diabetes y terapia de reemplazo hormonal).
  • anticoagulación sistémica que no se puede mantener con seguridad para crioablación/biopsias; Radiología Intervencionista determinará la duración de la pausa de anticoagulación según las prácticas estándar de atención.
  • Medicamentos inmunosupresores que incluyen, entre otros, corticosteroides sistémicos (>10 mg/día de prednisona o equivalente), metotrexato, azatioprina y bloqueadores del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α). Es aceptable el uso de esteroides para las alergias al contraste. Además, se permite el uso de corticoides inhalados e intranasales.

• Mujeres embarazadas o mujeres que están amamantando o en edad fértil y que no usan un método anticonceptivo altamente efectivo durante al menos un mes antes de la inscripción. Si existe el riesgo de anticoncepción, los sujetos masculinos y femeninos deben usar un método anticonceptivo altamente eficaz durante todo el estudio y durante al menos 60 días después del último tratamiento con pembrolizumab.

  • La anticoncepción altamente efectiva incluye 2 métodos de barrera (diafragma, condón de la pareja, dispositivo intrauterino de cobre, esponja o espermicida), o 1 método de barrera y 1 método hormonal (cualquier agente anticonceptivo oral, subcutáneo, intrauterino o intramuscular registrado y comercializado que contiene un estrógeno y/o un agente de progesterona).