Pembrolizumab et Olaparib dans le cancer colorectal avancé (CRC) déficient en recombinaison homologue (HRD). (PEMBROLA)

Critère d'intégration:

1. Les participants hommes/femmes doivent être âgés d'au moins 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé et avoir un diagnostic histologiquement confirmé de cancer colorectal.
2. Avoir un cancer colorectal localement avancé ou métastatique non résécable et avoir une maladie évolutive confirmée par une évaluation radiologique.
3. Avoir fourni un échantillon de tissu tumoral d'archives ou une biopsie au trocart ou excisionnelle nouvellement obtenue d'une lésion tumorale non irradiée auparavant. Les blocs de tissus fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE) sont préférés aux lames.
4. Avoir un ADN HRD défini comme ayant une mutation délétère BRCA connue (somatique ou germinale) et/ou un score RAD 51 < 10 %.
5. Avoir reçu au moins 2 et pas plus de 4 lignes antérieures de traitement systémique (y compris un traitement adjuvant). Les patients doivent avoir reçu au moins : fluoropyrimidines, oxaliplatine et irinotécan, avec ou sans traitement anti-VEGF ou anti-EGFR si RAS sauvage.
6. Doit être sensible à l'oxaliplatine défini comme ayant reçu un minimum de 8 cycles de FOLFOX (fluorouracile, acide folinique et oxaliplatine) ou 6 cycles de XELOX (capécitabine et oxaliplatine) en traitement de première intention, et une survie sans progression ≥ 9 mois au premier mise en ligne.
7. Les patients atteints à la fois d'un cancer colorectal avancé MSS ou MSI-H pourront participer à l'essai.
8. Le participant (ou son représentant légalement acceptable, le cas échéant) fournit un consentement éclairé écrit pour participer à l'essai.
9. Avoir une maladie mesurable basée sur RECIST 1.1. Les lésions situées dans une zone préalablement irradiée sont considérées comme mesurables si la progression de ces lésions a été démontrée après radiothérapie.
10. Avoir un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1. L'évaluation de l'ECOG doit être effectuée dans les 7 jours précédant la première dose de l'intervention à l'étude.
11. Avoir une fonction organique adéquate. Les échantillons de sang doivent être prélevés dans les 7 jours précédant le début de l'intervention de l'étude.
12. Un participant de sexe masculin doit accepter d'utiliser une contraception comme indiqué à l'annexe 3 de ce protocole pendant la période de traitement et pendant au moins 28 jours avant toute administration de traitement à l'étude plus 180 jours supplémentaires après la dernière dose de traitement à l'étude et s'abstenir de donner du sperme au cours de cette période.

13. Une participante est admissible à participer si elle n'est pas enceinte (voir l'annexe 3), si elle n'allaite pas et si au moins une des conditions suivantes s'applique :

    1. Pas une femme en âge de procréer (WOCBP) telle que définie à l'annexe 3 OU
    2. Un WOCBP qui accepte de suivre les conseils contraceptifs de l'annexe 3 pendant la période de traitement et pendant au moins 180 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. A reçu un traitement antérieur avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2, ou avec un agent dirigé vers un autre récepteur de lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur (p. ex., CTLA-4, OX -40, CD137) ou avec n'importe quel inhibiteur de PARP.

2. Participe actuellement ou a participé à une étude sur un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose de l'intervention à l'étude.

   • Les participants qui sont entrés dans la phase de suivi d'une étude expérimentale peuvent participer tant qu'il s'est écoulé 4 semaines après la dernière dose de l'agent expérimental précédent.
   • La participation à une étude observationnelle (non interventionnelle) est autorisée.

3. A reçu un traitement anticancéreux systémique antérieur comprenant des agents expérimentaux dans les 4 semaines précédant l'attribution.

   • Les participants doivent avoir récupéré de tous les EI dus à des traitements antérieurs jusqu'à ≤ Grade 1 ou au niveau de référence. Les participants atteints de neuropathie ≤Grade 2 peuvent être éligibles. Les participants présentant des EI liés au système endocrinien de grade ≤ 2 nécessitant un traitement ou un remplacement hormonal peuvent être éligibles
   • Si le participant a subi une intervention chirurgicale majeure, le participant doit avoir récupéré de manière adéquate de la procédure et/ou de toute complication de la chirurgie avant de commencer l'intervention de l'étude.
4. A reçu une radiothérapie antérieure dans les 2 semaines suivant le début de l'intervention de l'étude. Les participants doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumopathie radique. Un sevrage d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative (≤ 2 semaines de radiothérapie) en cas de maladie non liée au SNC.

5. Un WOCBP qui a un test de grossesse urinaire positif dans les 72 heures précédant l'attribution (voir annexe 3). Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.

   - Dans le cas où 72 heures se sont écoulées entre le test de grossesse de dépistage et la première dose du traitement à l'étude, un autre test de grossesse (urine ou sérum) doit être effectué et doit être négatif pour que le sujet puisse commencer à recevoir le médicament à l'étude.

6. A reçu un vaccin vivant ou un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. L'administration de vaccins tués est autorisée.
7. A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
8. A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou a nécessité un traitement actif au cours des 3 dernières années. Les participants atteints d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la peau ou d'un carcinome in situ (par exemple, carcinome du sein, cancer du col de l'utérus in situ) qui ont subi un traitement potentiellement curatif ne sont pas exclus.
9. A des métastases connues du SNC et/ou une méningite carcinomateuse.
10. Présente une hypersensibilité sévère (≥ Grade 3) au pembrolizumab ou à l'olaparib et/ou à l'un de ses excipients.
11. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée.
12. A des antécédents de pneumonie/maladie pulmonaire interstitielle (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou a actuellement une pneumonie/maladie pulmonaire interstitielle de toute étiologie.
13. A une infection active nécessitant un traitement systémique.
14. A des antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Aucun test de dépistage du VIH n'est requis

15. A des antécédents connus d'hépatite B (définie comme l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] réactif) ou d'infection active connue par le virus de l'hépatite C (définie comme l'ARN du VHC est détecté).

    Aucun test de dépistage de l'hépatite B et de l'hépatite C n'est requis à moins d'être mandaté par les autorités sanitaires locales.

16. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du participant pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du participant à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
17. Patients incapables d'avaler des médicaments administrés par voie orale et patients souffrant de troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude.
18. Obstruction intestinale actuelle et cliniquement pertinente, y compris la maladie sous-occlusive, liée à une maladie sous-jacente ou à toute autre cause irréversible.
19. Le patient a des antécédents connus ou un diagnostic actuel de syndrome myélodysplasique (SMD) ou de leucémie myéloïde aiguë (LAM).
20. A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
21. Est enceinte ou allaite ou s'attend à concevoir ou engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 180 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
22. A subi une greffe allogénique de tissu/organe solide.
23. Autre affection médicale aiguë ou chronique grave, ou anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude, ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapproprié pour l'entrée à l'étude .