Pembrolizumab en Olaparib bij homologe-recombinatie-deficiënte (HRD) geavanceerde colorectale kanker (CRC). (PEMBROLA)

Inclusiecriteria:

1. Mannelijke/vrouwelijke deelnemers moeten ten minste 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming en een histologisch bevestigde diagnose van colorectale kanker hebben.
2. U heeft een inoperabele, lokaal gevorderde of gemetastaseerde colorectale kanker en u heeft een progressieve ziekte die is bevestigd door radiologisch onderzoek.
3. Een gearchiveerd tumorweefselmonster of een nieuw verkregen kern- of excisiebiopsie hebben verstrekt van een tumorlaesie die niet eerder is bestraald. In formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) weefselblokken hebben de voorkeur boven objectglaasjes.
4. DNA HRD hebben gedefinieerd als een BRCA bekende schadelijke mutatie (somatisch of germinaal) en/of RAD 51-score < 10%.
5. Minstens 2 en niet meer dan 4 eerdere lijnen van systemische therapie hebben gekregen (inclusief adjuvante behandeling). Patiënten moeten ten minste het volgende hebben gekregen: fluoropyrimidines, oxaliplatine en irinotecan, met of zonder anti-VEGF- of anti-EGFR-therapie indien wildtype RAS.
6. Moet gevoelig zijn voor oxaliplatine, gedefinieerd als minimaal 8 cycli FOLFOX (fluorouracil, folinezuur en oxaliplatine) of 6 cycli XELOX (capecitabine en oxaliplatine) als eerstelijnsbehandeling en een progressievrije overleving van ≥ 9 maanden in de eerste lijn instellen.
7. Patiënten met zowel MSS als MSI-H gevorderde colorectale kanker zullen geschikt zijn om aan de studie deel te nemen.
8. De deelnemer (of wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger indien van toepassing) geeft schriftelijke geïnformeerde toestemming om deel te nemen aan het onderzoek.
9. Meetbare ziekte hebben op basis van RECIST 1.1. Laesies die zich in een eerder bestraald gebied bevinden, worden als meetbaar beschouwd als progressie is aangetoond in dergelijke laesies na radiotherapie.
10. Een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) hebben van 0 tot 1. Evaluatie van ECOG moet worden uitgevoerd binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studie-interventie.
11. Voldoende orgaanfunctie hebben. Bloedmonsters moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksinterventie worden afgenomen.
12. Een mannelijke deelnemer moet akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie zoals beschreven in Bijlage 3 van dit protocol tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 28 dagen voorafgaand aan de toediening van de studiebehandeling plus nog eens 180 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling en afzien van het doneren van sperma gedurende deze periode.

13. Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als zij niet zwanger is (zie bijlage 3), geen borstvoeding geeft en minimaal één van de volgende voorwaarden van toepassing is:

    1. Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) zoals gedefinieerd in bijlage 3 OF
    2. Een WOCBP die ermee instemt de richtlijnen voor anticonceptie in bijlage 3 te volgen tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 180 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere therapie heeft gekregen met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel, of met een middel gericht op een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor (bijv. CTLA-4, OX -40, CD137) of met een PARP-remmer.

2. Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksmiddel of heeft een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studieinterventie.

   • Deelnemers die de follow-upfase van een onderzoeksstudie zijn ingegaan, mogen deelnemen zolang het 4 weken na de laatste dosis van het vorige onderzoeksmiddel is verstreken.
   • Deelname aan een observationele (niet-interventionele) studie is toegestaan.

3. Heeft binnen 4 weken voorafgaand aan de toewijzing eerdere systemische antikankertherapie gekregen, inclusief onderzoeksgeneesmiddelen.

   • Deelnemers moeten hersteld zijn van alle bijwerkingen als gevolg van eerdere therapieën tot ≤Graad 1 of baseline. Deelnemers met ≤Graad 2 neuropathie komen mogelijk in aanmerking. Deelnemers met hormoongerelateerde bijwerkingen Graad ≤2 die behandeling of hormoonvervanging nodig hebben, komen mogelijk in aanmerking
   • Als de deelnemer een grote operatie heeft ondergaan, moet de deelnemer voldoende hersteld zijn van de procedure en/of eventuele complicaties van de operatie voorafgaand aan de start van de studie-interventie.
4. Eerder radiotherapie heeft gekregen binnen 2 weken na aanvang van de onderzoeksinterventie. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad. Een wash-out van 1 week is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling (≤2 weken radiotherapie) voor niet-CZS-ziekte.

5. Een WOCBP die binnen 72 uur voor toewijzing een positieve zwangerschapstest in urine heeft (zie bijlage 3). Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.

   -In het geval dat er 72 uur zijn verstreken tussen de screeningszwangerschapstest en de eerste dosis van de studiebehandeling, moet een andere zwangerschapstest (urine of serum) worden uitgevoerd en deze moet negatief zijn voordat de proefpersoon start met het ontvangen van onderzoeksmedicatie.

6. Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een levend vaccin of een levend verzwakt vaccin gekregen. Toediening van gedode vaccins is toegestaan.
7. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt chronische systemische steroïdetherapie (in een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
8. Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of waarvoor actieve behandeling nodig was in de afgelopen 3 jaar. Deelnemers met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ (bijv. mammacarcinoom, baarmoederhalskanker in situ) die een potentieel curatieve therapie hebben ondergaan, worden niet uitgesloten.
9. Heeft bekende CZS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis.
10. Heeft ernstige overgevoeligheid (≥Graad 3) voor pembrolizumab of olaparib en/of een van de hulpstoffen.
11. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.
12. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis/interstitiële longziekte waarvoor steroïden nodig waren of heeft momenteel pneumonitis/interstitiële longziekte van welke etiologie dan ook.
13. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
14. Heeft een bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Een HIV-test is niet vereist

15. Heeft een bekende voorgeschiedenis van Hepatitis B (gedefinieerd als Hepatitis B oppervlakteantigeen [HBsAg] reactief) of bekend actief Hepatitis C virus (gedefinieerd als HCV RNA gedetecteerd) infectie.

    Testen op Hepatitis B en Hepatitis C is niet vereist, tenzij verplicht door de lokale gezondheidsautoriteit.

16. Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de deelnemer gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of die niet in het belang van de deelnemer is om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
17. Patiënten die oraal toegediende medicatie niet kunnen doorslikken en patiënten met gastro-intestinale stoornissen die waarschijnlijk de absorptie van de studiemedicatie verstoren.
18. Huidige, klinisch relevante darmobstructie, inclusief subocclusieve ziekte, gerelateerd aan een onderliggende ziekte of een andere niet-omkeerbare oorzaak.
19. Patiënt heeft een bekende voorgeschiedenis of huidige diagnose van myelodysplastisch syndroom (MDS) of acute myeloïde leukemie (AML).
20. Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
21. Zwanger is of borstvoeding geeft of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot 180 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.
22. Heeft een allogene weefsel-/vaste orgaantransplantatie gehad.
23. Andere ernstige acute of chronische medische aandoening, of laboratoriumafwijking die het risico kan verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of toediening van onderzoeksgeneesmiddelen, of die de interpretatie van onderzoeksresultaten kan verstoren, en naar het oordeel van de onderzoeker de patiënt ongeschikt zou maken voor deelname aan de studie .