Pembrolizumab i Olaparib w zaawansowanym raku jelita grubego (CRC) z niedoborem rekombinacji homologicznej (HRD). (PEMBROLA)

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnicy płci męskiej/kobiecej muszą mieć co najmniej 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody i posiadać potwierdzone histologicznie rozpoznanie raka jelita grubego.
2. Mieć nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka jelita grubego i mieć postępującą chorobę potwierdzoną oceną radiologiczną.
3. Dostarczyć archiwalną próbkę tkanki guza lub nowo uzyskaną biopsję rdzeniową lub wycinającą zmiany nowotworowej, która nie była wcześniej napromieniowana. Preferowane są bloczki tkankowe utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie (FFPE).
4. Zdefiniować HRD DNA jako posiadanie znanej szkodliwej mutacji BRCA (somatycznej lub germinalnej) i/lub wynik RAD 51 < 10%.
5. Otrzymali co najmniej 2 i nie więcej niż 4 wcześniejsze linie leczenia systemowego (w tym leczenie uzupełniające). Pacjenci musieli otrzymać co najmniej: fluoropirymidyny, oksaliplatynę i irynotekan, z terapią anty-VEGF lub anty-EGFR lub bez, jeśli RAS typu dzikiego.
6. Musi być wrażliwy na oksaliplatynę, zdefiniowany jako osoba, która otrzymała co najmniej 8 cykli FOLFOX (fluorouracyl, kwas folinowy i oksaliplatyna) lub 6 cykli XELOX (kapecytabina i oksaliplatyna) jako leczenie pierwszego rzutu oraz przeżycie wolne od progresji ≥ 9 miesięcy w pierwszym ustawienie linii.
7. Pacjenci z zaawansowanym rakiem jelita grubego zarówno MSS, jak i MSI-H będą mogli wziąć udział w badaniu.
8. Uczestnik (lub prawnie akceptowany przedstawiciel, jeśli dotyczy) wyraża pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu.
9. Mieć mierzalną chorobę w oparciu o RECIST 1.1. Zmiany zlokalizowane w obszarze uprzednio napromienianym uważa się za mierzalne, jeżeli po radioterapii wykazano ich progresję.
10. Mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1. Ocenę ECOG należy przeprowadzić w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanej interwencji.
11. Mieć odpowiednią funkcję narządów. Próbki krwi należy pobrać w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem interwencji badawczej.
12. Uczestnik płci męskiej musi wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji zgodnie z Załącznikiem 3 do niniejszego protokołu w okresie leczenia i przez co najmniej 28 dni przed podaniem jakiegokolwiek badanego leku oraz dodatkowe 180 dni po ostatniej dawce badanego leku i powstrzymać się od oddawania nasienia podczas tego okresu.

13. Uczestniczka kwalifikuje się do udziału, jeśli nie jest w ciąży (patrz Załącznik 3), nie karmi piersią i spełnia co najmniej jeden z poniższych warunków:

    1. Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) zgodnie z definicją w Załączniku 3 LUB
    2. WOCBP, który zgadza się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji zawartych w Załączniku 3 w okresie leczenia i przez co najmniej 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

Kryteria wyłączenia:

1. Był wcześniej leczony środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2 lub środkiem skierowanym na inny stymulujący lub współhamujący receptor komórek T (np. CTLA-4, OX -40, CD137) lub z dowolnym inhibitorem PARP.

2. Obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego czynnika lub używał eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanej interwencji.

   • Uczestnicy, którzy weszli w fazę obserwacji badania badawczego, mogą w nim uczestniczyć, o ile minęły 4 tygodnie od przyjęcia ostatniej dawki poprzedniego badanego środka.
   • Dozwolony jest udział w badaniu obserwacyjnym (nieinterwencyjnym).

3. Otrzymał wcześniej ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową, w tym środki badane, w ciągu 4 tygodni przed przydziałem.

   • Uczestnicy musieli wyzdrowieć ze wszystkich AE z powodu wcześniejszych terapii do stopnia ≤1 lub do poziomu wyjściowego. Uczestnicy z neuropatią stopnia ≤2 mogą się kwalifikować. Uczestnicy, u których wystąpiły zdarzenia niepożądane związane z układem hormonalnym stopnia ≤2, wymagające leczenia lub hormonalnej terapii zastępczej, mogą kwalifikować się
   • Jeśli uczestnik przeszedł poważną operację, przed rozpoczęciem interwencji badawczej uczestnik musiał odpowiednio wyzdrowieć po zabiegu i/lub wszelkich komplikacjach związanych z zabiegiem chirurgicznym.
4. Otrzymał wcześniej radioterapię w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia interwencji w ramach badania. Uczestnicy muszą wyzdrowieć ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc. Dozwolone jest 1-tygodniowe wypłukiwanie w przypadku radioterapii paliatywnej (≤2 tygodnie radioterapii) w chorobach innych niż ośrodkowy układ nerwowy.

5. WOCBP, która ma pozytywny wynik testu ciążowego z moczu w ciągu 72 godzin przed przydziałem (patrz Załącznik 3). Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.

   - W przypadku, gdy między przesiewowym testem ciążowym a pierwszą dawką badanego leku upłynęły 72 godziny, należy wykonać kolejny test ciążowy (z moczu lub surowicy), który musi dać wynik ujemny, aby pacjentka mogła rozpocząć przyjmowanie badanego leku.

6. Otrzymał żywą szczepionkę lub żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Dozwolone jest podawanie zabitych szczepionek.
7. Ma rozpoznany niedobór odporności lub jest poddawany przewlekłej ogólnoustrojowej terapii sterydowej (w dawce przekraczającej 10 mg dziennego odpowiednika prednizonu) lub jakiejkolwiek innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
8. Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymagał aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 3 lat. Uczestnicy z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem kolczystokomórkowym skóry lub rakiem in situ (np. rakiem piersi, rakiem szyjki macicy in situ), którzy przeszli potencjalnie leczniczą terapię, nie są wykluczeni.
9. Ma znane przerzuty do OUN i/lub rakowe zapalenie opon mózgowych.
10. Ma ciężką nadwrażliwość (stopnia ≥ 3) na pembrolizumab lub olaparyb i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą.
11. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.
12. Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc/śródmiąższowej choroby płuc, która wymagała sterydów lub ma obecne zapalenie płuc/śródmiąższową chorobę płuc o dowolnej etiologii.
13. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
14. Ma znaną historię zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV). Test na obecność wirusa HIV nie jest wymagany

15. Ma znaną historię zapalenia wątroby typu B (zdefiniowaną jako reaktywny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]) lub znaną aktywną infekcję wirusem zapalenia wątroby typu C (zdefiniowaną jako wykrycie RNA HCV).

    Żadne testy na zapalenie wątroby typu B i zapalenie wątroby typu C nie są wymagane, chyba że jest to wymagane przez lokalne władze ds. zdrowia.

16. Ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
17. Pacjenci niezdolni do połykania leków podawanych doustnie oraz pacjenci z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku.
18. Obecna, klinicznie istotna niedrożność jelit, w tym choroba podokluzyjna, związana z chorobą podstawową lub inną nieodwracalną przyczyną.
19. Pacjent ma jakąkolwiek znaną historię lub aktualne rozpoznanie zespołu mielodysplastycznego (MDS) lub ostrej białaczki szpikowej (AML).
20. Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
21. Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej przez 180 dni po ostatniej dawce leku próbnego.
22. Przeszedł allogeniczny przeszczep tkanki/narządu miąższowego.
23. Inny ciężki, ostry lub przewlekły stan medyczny lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub mogą zakłócać interpretację wyników badania i w ocenie badacza sprawią, że pacjent nie będzie się kwalifikował do udziału w badaniu .