Cryptosporidiosis kezelése

Háttér: A bangladesi longitudinális születési kohorsz tanulmányból származó jelentések azt mutatják, hogy a gyermekek 77%-a legalább egyszer tapasztal kriptosporidiózist élete első két évében. A kriptosporidiózist az alultápláltság kialakulásával is összefüggésbe hozzák, ami becslések szerint további 4,2 millió rokkantsággal kiigazított életév elvesztéséhez vezet. Az icddr,b-nél a cryptosporidiosisról számos tanulmány kimutatta, hogy a Cryptosporidium sp. a morbiditással és mortalitással összefüggő hasmenés egyik legfontosabb kiváltója volt. Az icddr,b korábbi tanulmányai számos egyéb érdekes felvilágosítást is tettek, többek között:

1. Cryptosporidium sp. megfertőzte a legtöbb gyermeket az első életévben egy kohorszban a dakkai Mirpurban. A kutatók megfigyelték, hogy a csecsemők 64%-ánál diagnosztizáltak kriptosporidiózist az első életévben, míg ezeknek az eseteknek 26%-ánál kísérő fertőzések voltak.
2. Cryptosporidium sp. A hasmenés kórokozói közül a 10 legjobb kórokozó közé tartozik, számos más enteropatogén fertőzéssel. A kutatók felfedezték, hogy LMIC-környezetben a csecsemőknél a többszörös entero-patogén fertőzés és hasmenés kivétel nélkül a norma. A bangladesi Mirpurban átlagosan minden csecsemő 3-5 bélben oldódó kórokozója volt jelen a székletében egyetlen időpontban. A Cryptosporidium jelentőségét a csecsemők hasmenésének vezető okaként a MAL-ED vizsgálat igazolta, amelyet 8 különböző alacsony- közepes jövedelmű oldalak.
3. A Cryptosporidium okozta hasmenés az első életévben függetlenül társult az alultápláltság jövőbeni kialakulásához.
4. Károsodott neurokognitív fejlődés két éves korban olyan csecsemőknél, akiknek anamnézisében kriptosporidiózis szerepel, a Bayley-féle csecsemőfejlődési skálát használva.

Jelenleg nincs hatékony vakcina a kriptosporidiózis ellen, és a Cryptosporidium fertőzés okozta hasmenés kezelésére az egyetlen jóváhagyott gyógyszer a nitazoxanid (NTZ) (US EGÉSZSÉGÜGYI ÉS HUMÁN SZOLGÁLTATÁSOK OSZTÁLYA, 2003). Az NTZ az egyetlen kezelés, de hatékonysága a kontrollált klinikai vizsgálatokban igen eltérő volt. Míg ennek a gyógyszernek a hatékonysága általában meghaladja a 80%-ot, az alultáplált zambiai gyerekekkel végzett korábbi vizsgálatokban csak 56%-os hatékonyságot mutattak ki. Egy hatékony terápia vonzó lenne a fejlődő világban élő gyermekek kriptosporidiózisára, ahol magas a fertőzési teher, és ahol az enteropatogén perzisztenciája hasmenés hiányában alultápláltsággal jár.

Bár az NTZ pontos oka, hogy az alultáplált gyermekeknél nagyobb sikertelenségi arányt mutat, nem tisztázott, ez a gyógyszer gátolja a paraziták és anaerob baktériumok piruvát-ferredoxin oxidoreduktázát, de a kriptosporidiózis elleni küzdelem hatékonysága a gazdaszervezet immunkompetenciájától függ. A bél mikrokörnyezete a gazdaszervezet környezeti kihívásokra adott válaszának kulcsfontosságú összetevője, és a bél mikrobióta közvetítő szerepet tölt be az immunrendszer minden aspektusának előmozdításában és kalibrálásában. Az erjesztett termékekről (például a joghurtról) régóta úgy gondolták, hogy elősegítik az egészséget. A legtöbb kereskedelmi forgalomba hozott élelmiszerben azonban a jótékony mikroorganizmusok vagy probiotikumok szintje nem egyenletes, és alacsonyabb szinten van, mint a kívánt biológiai hatás eléréséhez szükséges. A Lactobacillus reuteri DSM 17938 az egyik legszélesebb körben vizsgált probiotikum funkcionális gyomor-bélrendszeri rendellenességekkel küzdő gyermekek és felnőttek körében. A Lactobacillus reuteri DSM 17938 különösen hatékony a kriptosporidiózis ellen, mivel mindkét mikroorganizmus jelen van az emberi nyombélben. Az icddr, b nemrégiben végzett tanulmánya kimutatta, hogy ez az általánosan használt probiotikum biztonságosnak és jól elfogadottnak tűnt a bangladesi családok körében. A Lactobacillus reuterit klinikai vizsgálatok során tesztelték, és elérte a "GRAS (általában biztonságosnak tekintett)" státuszt gyermekeknél és felnőtteknél egyaránt, valamint immunmoduláló hatást is kimutatott. Ez a probiotikum tehát a feltételezések szerint az NTZ-kezelés előnyös kiegészítéseként működik cryptosporidiosisban, mivel potenciálisan csökkenti a Cryptosporidium fertőzésből eredő bélgyulladást. Ezen túlmenően, ha a mikrobiota kezelés elősegíti a paraziták eltávolítását és csökkenti a terhet, az gyorsabb betegségmegoldással és jobb klinikai eredményekkel jár. A Lactobacillus reuteri DSM 17938-ról beszámoltak arról, hogy gátolja a RORa/y aktivitást a Th17 sejtek elnyomására, így elősegíti a megfelelő immunválaszt a gyógyszeres kezelés hatékonyságának javítása érdekében. A Lactobacillus reuteri DSM 17938-at, valamint más gyulladáscsökkentő hatású baktériumokat tartalmazó VSL#3 probiotikumról kimutatták, hogy állatmodellekben csökkenti a gyulladásos hasmenés súlyosságát, és a British Society a pouchitis kezelési lehetőségei közé sorolta. a gasztroenterológia. A vizsgáló célja ebben a tanulmányban, hogy iteratív megközelítést alkalmazzon a kriptosporidiózis jelenleg alkalmazott leghatékonyabb kezelési rendjének javítására és optimalizálására.

Kísérleti tervezés és módszertan:

A tanulmány célja: 1) A Cryptosporidiosis előfordulási gyakoriságának meghatározása 2) A Cryptosporidiosis elleni szerzett immunválasz felmérése és 3) A Cryptosporidiosisra való hajlamot befolyásoló humán gének elemzése. A javasolt vizsgálat a szülővizsgálat terepi beállítását fogja használni. Ez a javasolt kísérleti tanulmány segíteni fog a cryptosporidiosis hatékony kezelésének tisztázásában, amely nemcsak a szülővizsgálat résztvevőinek segít, hanem más, hasonló körülmények között cryptosporidiosisban szenvedő egyéneknek is. A későbbiekben a szülővizsgálat eredményei olyan információkkal szolgálnak majd, amelyek segítenek a gazdaszervezet immunmechanizmusának vizsgálatában, és lehetővé teszik olyan új stratégiák kidolgozását, amelyek magukban foglalják a gazdaszervezet által irányított terápiákat, amelyek optimalizálhatják a megfelelő immunválaszt, javítva az NTZ hatékonyságát probiotikus kezeléssel.

Tanulmányi termékek: A nitazoxanidet a helyi kereskedelmi Square Pharmaceuticals Ltd.-től, a probiotikumokat pedig a Bio Gaia svéd egészségügyi vállalattól vásárolják meg.

A vizsgálat részletei: Ez egy randomizált klinikai vizsgálat, amelyet prospektív módon, kísérleti skálán hajtanak végre. A tanulmányt Mirpur (Dhaka, Banglades) nyomornegyedében fogják végezni. Az anyaszervezet egy helyszínt tart fenn a kriptosporidiózissal kapcsolatos tanulmányok számára. Ez egy olyan terület, ahol magas a kriptosporidiózis és a gyermekek alultápláltságának előfordulása. Az azonosított résztvevőket a felvételi és kizárási kritériumok szigorú betartása és betartása mellett szűrik. A vizsgálati személyzet beleegyezését kéri a beteg törvényes gyámjától a gyermek felvételéhez. A nyomozók 975, 12 hónaptól 36 hónapos korig terjedő gyermeket vizsgálnak meg, bármelyik nemtől függetlenül, és akiknek a kórtörténetében nem használtak antibiotikumot a beiratkozás előtti utolsó hónapban. A Cryptosporidium fertőzés prevalenciája a javasolt korcsoportban ebben a közösségben körülbelül 8%. A nyomozók 78 résztvevőt vesznek fel, akiknek kriptosporidiózisa van, és székletből származó állati immunvizsgálattal diagnosztizáltak. A vizsgálók tünetmentes és tünetmentes gyermekeket is bevonnak. A tanulmányozó orvos összegyűjti az összes demográfiai, társadalmi-gazdasági, antropometriai, klinikai és kezelési információt. Véletlenszám-generátort használunk annak meghatározására, hogy a gyermek melyik kezelési csoportba kerüljön. A széklet- és antropometriai információkat minden csoporttól gyűjtik a beiratkozáskor, a 4. napon (az NTZ-kezelés utáni napon), a 8. napon (probiotikum-kezelés utáni napon), a 90. napon (3 hónapos követés) és a 180. napon (követés után) 6 hónapig). A székletben a 4. és a 8. napon mért oocisztaterhelés qPCR-rel történő csökkenésének sebességét vizsgáljuk.

Tanulmányi ütemterv: A tanulmányi látogatásonként felsorolt ​​teljes tanulmányi ütemterv az alábbiakban található.

Beiratkozás

• Tájékozott beleegyezés felvétele
• Antropometriai mérés
• Beiratkozási kérdőív
• Székletgyűjtés a kriptosporidiózis kimutatásának immunvizsgálatához és kvantitatív PCR az alapparazitaterheléshez

A beavatkozás kezdete (1. nap)

• A beiratkozás alkalmasságának felülvizsgálata
• Antropometriai mérés
• Indítsa el a beavatkozást

Látogassa meg a 2. és 3. napot

• A beavatkozás adminisztrációja
• Nemkívánatos események szűrése

Látogassa meg a 4. napot

• A beavatkozás adminisztrációja
• Nemkívánatos események szűrése
• Székletgyűjtés q PCR-hez

Látogassa meg az 5., 6. és 7. napot

• A beavatkozás adminisztrációja
• Nemkívánatos események szűrése

Látogasson el a 8. napra

• Nemkívánatos események szűrése
• Székletgyűjtés q PCR-hez

Nyomon követési látogatás a 90. és 180. napon

• Antropometriai mérés
• Széklet kollekció

Beavatkozás: A gyermek véletlenszerűen kerül kiválasztásra, hogy vagy NTZ-kezelést kapjon 3 napig probiotikumokkal 7 napig, vagy NTZ-kezelést 3 napig placebóval 7 napig. Az NTZ adagja napi kétszer lesz 3 napon keresztül, az L reuteri DSM 17938 pedig 2×10^8 CFU lesz szájon át. A kezelt csoport 5 csepp probiotikumot kap naponta kétszer 7 egymást követő napon, a placebo csoport pedig NTZ-t kap 3 napig probiotikum nélkül. Az NTZ adagja 5 ml lesz 12 óránként étkezés közben. Az NTZ belsőleges szuszpenzió 100 mg/5 ml-t tartalmaz.

Ennek a gyógyszernek, az NTZ-nek és a probiotikumoknak általában nincs mellékhatása. A korábbi tanulmányok nem utalnak nemkívánatos eseményre vagy súlyos nemkívánatos eseményre.

Várható lemorzsolódás: A korábbi tapasztalatok alapján nagyon alacsony a lemorzsolódás. A vizsgáló minden csoportban 10%-os kiesést vett figyelembe.

Mintanagyság: Ez egy kísérleti vizsgálat, összesen 78 beteg részvételével, akik egyenlően oszlanak meg a fent említett két vizsgálati kar között. Az N = 71 egyedből álló mintanagyság (mindegyik csoportban 35 fő) elegendő ahhoz, hogy klinikailag jelentős különbséget észleljünk a csoportok közötti (legalább) 24%-os arányban, kétoldalú Z-teszttel a különbségek között. arányok 80%-os teljesítménnyel és 5%-os szignifikanciaszinttel és 0,10-es pontossággal. Ez a 24%-os különbség az NTZ+placebo csoport 56%-os és az NTZ+probiotikumok csoportjában a 80%-os prevalencia közötti különbséget jelenti. A 10%-os lemorzsolódási arányt figyelembe véve a teljes mintanagyság 78 fő (39 minden csoportban). Mivel ez egy kísérleti tanulmány, és a csekély finanszírozás miatt a pontosság értéke 0,10.

Adatelemzési terv: A laboratóriumi vizsgálati értékek beszerzése után adatbázis jön létre. Az adatok elemzése az SPSS (16-os verzió) segítségével történik. A kezelés hatékonyságát két csoportban mérik. Az adateloszlás jellegét ellenőrizni kell, hogy normál eloszlású-e vagy sem. Kétmintás átlagtesztet használva a csoportokat paraméteres (t-próba) vagy nem-parametrikus (Mann-Whitney teszt) segítségével hasonlítják össze, ahol alkalmazható. Megvizsgálják, hogy van-e különbség a cryptosporidium fertőzés kimenetelében az NTZ+placebo kezelés és a gyermekek NTZ+probiotikum kezelés összehasonlításában, majd az adatok eloszlásától függően páros parametrikus tesztet vagy páros nem-paraméteres tesztet végeznek. A nyomozó az alultáplált gyermekek kezelésének hatékonyságát is megvizsgálja. Többváltozós logisztikus regressziót végeznek a társadalmi-gazdasági állapot, a táplálkozás és az eltérő kezeléssel összefüggő egyéb klinikai állapotok cryptosporidiosisra gyakorolt ​​hatásának vizsgálatára.