Sicurezza ed efficacia dell'ANX-042 nella sindrome cardiorenale umana (ANX-042 Aim 1)

I soggetti potranno scegliere di ricoverare la notte prima del giorno dello studio sulla clearance renale o il giorno di. I soggetti ricovereranno (a digiuno) presso l'Unità di ricerca e sperimentazione clinica, dopo 3 settimane di rispetto della dieta, la mattina del primo giorno di studio sulla clearance renale. Eviteranno di assumere farmaci contenenti sulfamidici e probenecid per 72 ore prima della visita due e della visita tre. Completeranno una raccolta delle urine delle 24 ore che sarà valutata per la clearance della creatinina, la microalbumina e la concentrazione e l'escrezione di sodio. Se necessario, verrà eseguito un test di gravidanza. Il loro primo vuoto di urina dopo il ricovero verrà raccolto per l'analisi delle proteine. Breve esame fisico (lo stesso della Visita 1) sarà eseguito da un membro del team di studio qualificato. La loro solita dose mattutina di farmaci verrà trattenuta fino al carico iniziale di acqua prima dell'inizio dell'infusione di clearance renale. L'ecocardiogramma per determinare la funzione sistolica, diastolica e la gittata cardiaca sarà eseguito prima dell'inizio dell'infusione del farmaco in studio. Verrà eseguita un'ecografia della vescica dopo il loro primo svuotamento. Se il soggetto non è in grado di svuotare sufficientemente la vescica, verrà posizionato un catetere urinario con il suo permesso. I soggetti saranno posti in posizione supina per 1 ora. Durante i primi 15 minuti verranno posizionati due cateteri endovenosi (IV) standard (uno per braccio). Un catetere verrà utilizzato per l'infusione e l'altro (nel braccio controlaterale) per il prelievo di sangue. Ai soggetti verrà chiesto di bere inizialmente 5 ml/Kg di acqua e quindi bere una quantità pari alla produzione di urina e sangue prelevato, dopo ogni periodo di clearance per garantire un flusso urinario sufficiente. Verrà infusa una dose iniziale (calcolata in base alla dimensione corporea) di iotalamato (0,06 mg/Kg) per misurare la velocità di filtrazione glomerulare (GFR), seguita da una dose di mantenimento IV a velocità costante (calcolata in base alla funzione renale stimata) di iotalamato per raggiungere concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario da 15 a 20 mg/L. Ai soggetti verrà chiesto di svuotare spontaneamente la vescica alla fine di ogni periodo di clearance.

Dopo un periodo di equilibrio di 45 minuti, i campioni di urina e sangue saranno raccolti a 30 minuti per determinare il GFR basale e l'escrezione urinaria di sodio (UNaV). La pressione sanguigna verrà misurata a intervalli di 20 minuti per le prime 2 ore, quindi ogni 30 minuti, utilizzando il bracciale automatico per la pressione sanguigna. La frequenza cardiaca sarà continuamente monitorata mediante elettrocardiografia. I campioni di urina per la determinazione del volume, del sodio, del potassio e dello iotalamato saranno prelevati alla fine di ogni periodo di clearance. I campioni di sangue venoso per iotalamato e sodio saranno prelevati a metà di ogni periodo di clearance. Durante la prima clearance, verranno prelevati campioni di sangue venoso per renina, aldosterone, angiotensina II, AnxA1, peptide natriuretico atriale (ANP), peptide natriuretico cerebrale (BNP) e cGMP e campioni di urina per annessina A1 (AnxA1) e guanosina monofosfato ciclico ( cGMP). Buffy coat da provette vacutainer di acido etilendiamminotetraacetico (EDTA) verrà salvato per una possibile futura analisi del DNA.

Dopo la clearance renale al basale, i soggetti saranno randomizzati a ricevere l'infusione del farmaco attivo in studio o del placebo per 8 ore. Il farmacista ricercatore preparerà il farmaco in studio o l'infusione del placebo, quindi sia i pazienti che i ricercatori saranno accecati. La clearance renale e i prelievi di sangue verranno eseguiti ogni 2 ore durante l'infusione come descritto sopra (4 volte) e il prelievo di sangue per i dosaggi alla fine dell'infusione di 4 e 8 ore come elencato sopra. Un altro ecocardiogramma verrà ripetuto dopo 4 ore dall'infusione del farmaco. Ai soggetti verranno dati 3 pasti durante il giorno. La dimissione avverrà dopo un'ora di monitoraggio post-infusione.