RTA 744 in pazienti con carcinoma mammario con progressione di metastasi cerebrali precedentemente irradiate

Criterio di inclusione:

1. Adenocarcinoma della mammella confermato istologicamente con almeno una lesione cerebrale valutabile (≥ 1 cm in una dimensione) alla RM con mezzo di contrasto dopo WBRT e insufficienza/progressione intracranica documentata i. Presenza di eventuali nuove lesioni; o ii. Aumento ≥ 25% nella misurazione bidimensionale del tumore esistente
2. Radioterapia definitiva ≥ 3000 cGy per malattia documentata del SNC completata ≥ 4 settimane prima dell'inizio della terapia del protocollo
3. ≥ 2 settimane dalla radiochirurgia stereotassica o dalla terapia gamma knife
4. ≥ 4 settimane dalla neurochirurgia (biopsia cerebrale aperta o stereotassica). I pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti collaterali della procedura chirurgica.
5. ≥ 2 settimane dall'intervento chirurgico maggiore (diverso dalla procedura neurochirurgica) e recupero completo da questa procedura chirurgica.

6. Il regime di trattamento chemioterapico più recente è stato completato ≥ 2 settimane prima dell'ingresso nello studio, a condizione che le tossicità si siano risolte.

   io. I pazienti positivi ai recettori ormonali devono essere progrediti con un precedente ciclo ormonale E almeno un precedente ciclo di chemioterapia nel contesto metastatico.

   ii. I pazienti negativi al recettore ormonale devono essere progrediti in almeno un precedente ciclo di chemioterapia nel contesto metastatico.

   iii. I pazienti positivi per Her2 devono essere progrediti con almeno un precedente ciclo di chemioterapia e un ciclo di combinazione mirato per Her2 nel contesto metastatico.

7. Aspettativa di vita ≥ 12 settimane.
8. I pazienti trattati con corticosteroidi devono aver assunto una dose stabile per 2 settimane prima dell'arruolamento nello studio.
9. LVEF ≥ 50% su MUGA o ECHO
10. Performance status ECOG di 0-2.
11. Valori di laboratorio confermati entro 14 giorni dall'inizio della terapia in studio: Granulociti ≥ 1.500/μL; Linfociti ≥ 1.000/μL; Piastrine ≥ 100.000/μL; Emoglobina ≥ 9 gm/dL; Bilirubina totale < 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN); ALT e AST < 1,5 volte ULN (< 5 volte ULN in pazienti con metastasi epatiche); Creatinina < 1,5 volte ULN
12. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo e devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato durante la somministrazione del trattamento in studio e per tre mesi dopo il completamento del trattamento.
13. Capacità cognitiva di fornire il consenso informato scritto e rispettare i requisiti dello studio, comprese le procedure di follow-up.

Criteri di esclusione:

1. Evidenza di malattia metastatica nuova o progressiva nel tronco encefalico o nel midollo spinale superiore intramidollare. (Sono ammesse metastasi nel talamo).
2. Evidenza di malattia leptomeningea diffusa alla risonanza magnetica cerebrale o mediante citologia CSF precedentemente documentata. (Sono consentite metastasi durali discrete.)
3. Evidenza di ernia imminente sulla risonanza magnetica di base.
4. Evidenza di emorragia del sistema nervoso centrale alla risonanza magnetica basale (entro 14 giorni dall'arruolamento nello studio).
5. Sintomi di neuropatia motoria, sensoriale o cranica di grado 3 o 4; Convulsioni di grado 3 o 4, mal di testa o nausea/vomito.
6. Evidenza di diatesi emorragica, coagulopatia o necessità di terapia anticoagulante.
7. Durata totale, dose cumulativa di antraciclina > 350 mg/m2.
8. Funzione cardiaca compromessa o altra malattia cardiaca significativa o aritmia di qualsiasi tipo, tra cui: Blocco di branca sinistro completo; Stenosi aortica grave iii. Uso obbligatorio di un pacemaker cardiaco; sottoslivellamento del tratto ST > 1 mm in ≥ 2 derivazioni e/o inversioni dell'onda T in ≥ 2 derivazioni contigue; Sindrome congenita del QT lungo; Anamnesi o presenza di aritmia ventricolare o atriale; Bradicardia clinicamente significativa; QTc > 480 msec all'ECG; Ipertensione non controllata, anamnesi di ipertensione labile o anamnesi di scarsa compliance al regime antipertensivo; Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) di grado II o superiore della New York Heart Association (NYHA); Storia di infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi negli ultimi 6 mesi
9. Farmaci concomitanti o recenti (entro 4 settimane prima della randomizzazione) che possono interferire con il trattamento o i risultati dello studio, ad es. immunosoppressori diversi dai corticosteroidi, antiepilettici induttori enzimatici e agenti che prolungano il QTc.
10. Terapia ormonale, chemioterapica, sperimentale o biologica concomitante o programmata.
11. Una qualsiasi delle seguenti condizioni mediche concomitanti gravi o non controllate che potrebbero compromettere la partecipazione allo studio: Diabete non controllato; Infezione attiva o incontrollata; Malattia epatica acuta o cronica (es. epatite, cirrosi); Pazienti con una controindicazione alla risonanza magnetica
12. Incinta
13. Incapacità di rispettare le procedure di studio e/o di follow-up.