Studio dell'anticorpo monoclonale radiomarcato anti-B1 per il trattamento dei linfomi a cellule B e studio esteso per determinare la sicurezza e l'efficacia della radioimmunoterapia Coulter Clone® 131Iodine-B1 del linfoma non Hodgkin avanzato

Studio di fase I/II, monocentrico, dose-escalation sulla sicurezza, farmacocinetica, dosimetria ed efficacia del TST/I-131 TST per il trattamento di pazienti con chemioterapia refrattaria o resistente di basso grado, grado intermedio o linfoma a cellule B di alto grado. I soggetti hanno ricevuto da 1 a 3 dosi dosimetriche seguite da una dose terapeutica di TST/I-131 TST. Lo studio BEX104526 era uno studio di follow-up dei dati di sicurezza ed efficacia a lungo termine dei pazienti sopravvissuti che hanno completato almeno 2 anni di follow-up dopo la somministrazione di TST/I 131 TST nello studio BEX104728.

Dose dosimetrica: i soggetti hanno ricevuto da 1 a 3 dosi dosimetriche di TST/I-131 TST, seguite da una dose terapeutica di TST/I-131 TST. I soggetti hanno ricevuto varie dosi di TST non marcato (0, 95 o 475 mg) per determinare la dose di TST non marcato che ottimizzava la dose di radiazioni erogata al tumore dal TST/I-131 TST. Il TST senza etichetta è stato seguito da 5 milliCurie (mCi) di I-131 TST. I conteggi seriali della sonda di scintillazione dello ioduro di sodio su tutto il corpo sono stati ottenuti giornalmente, per almeno 5 giorni, al fine di determinare il tasso di eliminazione della radioattività da tutto il corpo (tempo di residenza). Il tempo di permanenza è stato utilizzato per determinare la clearance radioattiva per il soggetto e l'attività (in mCi) dell'I-131 necessaria per erogare il TBD desiderato di radiazioni durante la dose terapeutica. Poiché 475 mg è stato determinato come pre-dose ottimale di TST nei primi soggetti inseriti, gli ultimi 34 soggetti hanno ricevuto una singola dose dosimetrica preceduta da un'infusione di 475 mg di TST.

Dose terapeutica: gruppi di 3-6 soggetti sono stati arruolati a livelli di dose di radiazioni su tutto il corpo successivamente più elevati a partire da una dose corporea totale (TBD) di 25 centiGray (cGy). Il TBD di ciascun successivo livello di dose è stato aumentato di 10 cGy. I soggetti sottoposti a trapianto di midollo osseo (BMT) sono stati sottoposti a un aumento separato della dose (aumento TBD di 10 cGy per livello di dose) a partire da un livello TBD di 65 cGy. L'MTD è stato definito come il livello di dose più elevato al quale 0/3 o 1/6 soggetti hanno manifestato tossicità dose-limitante (DLT).

DLT è stato definito come segue:

Qualsiasi tossicità ematologica di grado 4 (criteri del National Cancer Institute [NCI]) di durata superiore a 7 giorni, o qualsiasi tossicità ematologica di grado 3 di durata superiore a 2 settimane, o qualsiasi tossicità non ematologica di grado 3 o 4 Ridosaggio: i soggetti che hanno raggiunto la regressione del tumore sono stati considerati per ridosaggio, utilizzando la dose terapeutica originale di TST/I-131 TST, nel momento in cui il tumore non si stava più riducendo nel tentativo di migliorare la loro risposta.

Ritrattamento: i soggetti che hanno ottenuto una risposta parziale (PR) o una risposta completa (CR) sono stati presi in considerazione per il ritrattamento in seguito a recidiva del loro NHL, se la progressione si è verificata ≥6 settimane dopo la dose terapeutica. La dose terapeutica originale di TST/I-131 TST è stata somministrata a meno che non fosse stata riscontrata una tossicità di grado 2 o superiore, nel qual caso è stata somministrata una dose ridotta per la dose terapeutica ripetuta.

I soggetti che hanno completato almeno 2 anni di follow-up nello studio BEX104728 sono stati arruolati nello studio LTFU BEX104526 per valutazioni continue della risposta radiografica e valutazioni di sicurezza ogni 6 mesi per gli anni da 3 a 5 post-trattamento e annualmente per gli anni da 6 a 10 post-trattamento. I soggetti in BEX104526 sono stati valutati per la sopravvivenza e lo stato della malattia, inclusa la successiva terapia per NHL, e per la sicurezza a lungo termine, incluso lo sviluppo di ipotiroidismo, sindrome mielodisplastica (MDS), leucemia mieloide acuta (AML) e qualsiasi altra neoplasia secondaria. Inoltre, i soggetti sono stati seguiti per lo sviluppo di eventuali eventi avversi (AE) ritenuti dal ricercatore principale come possibilmente o probabilmente correlati al trattamento di un soggetto con TST/I-131 TST. Le valutazioni di laboratorio, costituite dal livello dell'ormone stimolante la tiroide (TSH) e dalla conta completa delle cellule del sangue con un conteggio differenziale e delle piastrine, sono state ottenute annualmente fino all'anno 10 post-trattamento.

Le valutazioni dello studio includevano caratteristiche demografiche e di base; risposta del tumore, durata della risposta, sopravvivenza (sopravvivenza libera da progressione [PFS] e sopravvivenza globale [OS]), eventi avversi (AE), incidenza di anticorpi umani anti-murini (HAMA), incidenza di ipotiroidismo e gravi (fatali e eventi avversi non fatali (SAE).

Dosaggio; "Dosimetriche", la somministrazione endovenosa (IV) di TST senza etichetta (0, 95 o 475 mg) è stata somministrata per determinare la dose di TST senza etichetta che ottimizzava la dose di radiazioni al tumore. Questo è stato seguito da 5 mCi di I-131 TST. I conteggi seriali della sonda di scintillazione dello ioduro di sodio su tutto il corpo sono stati ottenuti giornalmente, per almeno 5 giorni, al fine di determinare il tasso di eliminazione della radioattività da tutto il corpo (tempo di residenza). Il tempo di permanenza è stato utilizzato per determinare la clearance radioattiva dal soggetto e successivamente l'attività (in mCi) di iodio-131 necessaria per fornire il TBD desiderato di radiazioni durante la dose terapeutica di TST/I-131 TST. Poiché 475 mg è stato determinato come la pre-dose ottimale di tositumomab nei primi soggetti inseriti, gli ultimi 34 soggetti hanno ricevuto una singola dose dosimetrica preceduta da un'infusione di 475 mg di tositumomab (Dati di fonte: Elenco 13).

"Dose terapeutica", gruppi di 3-6 soggetti sono stati trattati a dosi terapeutiche di radiazioni su tutto il corpo successivamente più elevate, a partire da un TBD di 25 cGy. Il TBD è stato aumentato con incrementi di 10 cGy nelle successive coorti del livello di dose fino al raggiungimento dell'MTD. Una determinazione separata di MTD è stata condotta per i soggetti che erano stati sottoposti a precedente BMT. Questo è stato avviato a un TBD di 65 cGy TBD e aumentato con incrementi di 10 cGy fino alla determinazione dell'MTD. La MTD è stata definita come la dose alla quale meno di 1/3 o 2/6 soggetti hanno manifestato DLT, cioè qualsiasi tossicità ematologica di Grado 4 (conta assoluta dei neutrofili [ANC], piastrine, emoglobina, conta dei globuli bianchi [WBC] della durata > 7 giorni o qualsiasi tossicità ematologica di Grado 3 che duri > 14 giorni, come definito nella Sezione 4.1.

Ridosaggio; I soggetti che hanno raggiunto la regressione del tumore sono stati presi in considerazione per un nuovo dosaggio, utilizzando la dose terapeutica originale di TST/I-131 TST, nel momento in cui il tumore non si stava più riducendo nel tentativo di migliorare la loro risposta. I pazienti non sono stati riassunti prima di 6 settimane dopo una dose terapeutica.

Ritrattamento (≥6 settimane dopo la dose terapeutica); I soggetti che hanno ottenuto una PR o una CR sono stati presi in considerazione per il ritrattamento in seguito a recidiva del loro NHL. La dose terapeutica originale di TST/I-131 TST è stata somministrata a meno che non fosse stata riscontrata una tossicità di Grado 2 o superiore, nel qual caso è stato somministrato il livello di dose immediatamente inferiore alla dose originale.