Un ensayo de fase II para evaluar la eficacia de AZD6094 (HMPL-504) en pacientes con carcinoma papilar de células renales (PRCC)

Criterios de inclusión

1. Provisión de consentimiento informado antes de cualquier procedimiento, muestreo y análisis específicos del estudio.
2. PRCC confirmado histológicamente, que es localmente avanzado o metastásico.
3. Disponibilidad de una muestra tumoral de archivo o una muestra tumoral fresca previa al tratamiento para la confirmación de PRCC por un laboratorio central y otro biomarcador
4. Tratamiento ingenuo o fracaso en tratamientos previos para PRCC. Los tratamientos previos pueden incluir: terapia dirigida (es decir, sunitinib, sorafenib, bevacizumab, pazopanib, temsirolimus y everolimus), inmunoterapia tradicional (es decir, interferón-a, interleucina-2), quimioterapia o una combinación de quimioinmunoterapia.
5. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
6. Al menos una lesión, no irradiada previamente, y no elegida para una biopsia si se realizó durante el período de selección que se puede medir con precisión al inicio y que es adecuada para mediciones repetidas precisas.

7. Función hematológica adecuada definida como:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/μL
   2. Hemoglobina ≥9 g/dL
   3. Plaquetas ≥100.000/μL

8. Función hepática adecuada definida como:

   1. Alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa ≤2,5 x el límite superior de la normalidad (LSN)
   2. Bilirrubina total ≤1,5 ​​x LSN
9. Función renal adecuada definida como tasa de filtración glomerular ≥ 40 ml/min,
10. Parámetros de coagulación adecuados, definidos como Razón Internacional de Normalización <1,5 x ULN o tiempo de tromboplastina parcial activada <1,5 x ULN.
11. Los pacientes con trombo tumoral conocido o trombosis venosa profunda son elegibles si están estables con heparina de bajo peso molecular durante ≥4 semanas.
12. Las mujeres deben usar medidas anticonceptivas adecuadas, no deben amamantar y deben tener una prueba de embarazo negativa antes del inicio de la dosificación si están en edad fértil o deben tener evidencia de no tener hijos.
13. Los pacientes varones deben estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos de barrera, es decir, preservativos.
14. Habilidad para tragar y retener medicamentos orales.
15. Esperanza de vida prevista ≥12 semanas.
16. Edad mínima de 18 años.
17. Disposición y capacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento.
18. Capacidad para comprender la naturaleza de este estudio y dar su consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión

1. Quimioterapia, inmunoterapia, quimioinmunoterapia o agentes en investigación más recientes <21 días después de la primera dosis del tratamiento del estudio. Terapia dirigida más reciente <14 días de la primera dosis del tratamiento del estudio.
2. Toxicidades no resueltas de cualquier terapia previa superior a los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos Grado 1 al momento de comenzar el tratamiento del estudio, con la excepción de la alopecia.
3. Tratamiento anterior o actual con un inhibidor de cMet
4. Inductores o inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 (CYP3A4), inhibidores potentes del citocromo P450 1A2 (CYP1A2) o sustratos del CYP3A4 con un margen terapéutico estrecho en las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio (3 semanas para la hierba de San Juan)
5. Radioterapia de campo amplio (incluidos radioisótopos terapéuticos como el estroncio-89) administrada ≤28 días o radiación de campo limitado para paliación ≤7 días antes de comenzar el fármaco del estudio o no se ha recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia
6. Procedimientos quirúrgicos mayores ≤28 días de haber comenzado el fármaco del estudio o procedimientos quirúrgicos menores ≤7 días. No es necesario esperar después de la colocación del port-a-cath.
7. Metástasis cerebrales no tratadas previamente.
8. Metástasis leptomeníngeas actuales o compresión de la médula espinal debido a la enfermedad.
9. Enfermedad hepática o pancreática aguda o crónica.
10. Diabetes mellitus no controlada.
11. Enfermedad gastrointestinal u otra condición que interferirá significativamente con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de la terapia oral

12. Cualquiera de las siguientes enfermedades cardíacas actualmente o en los últimos 6 meses:

    1. Angina de pecho inestable
    2. Insuficiencia cardíaca congestiva (New York Heart Association ≥ Grado 2)
    3. Infarto agudo del miocardio
    4. Accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio
13. Hipertensión controlada inadecuadamente (es decir, presión arterial sistólica > 160 mmHg o presión arterial diastólica > 100 mmHg) (los pacientes con valores por encima de estos niveles deben controlar su presión arterial con medicamentos antes de iniciar el tratamiento).
14. Intervalo QT correcto medio en reposo (QTc) >470 mseg obtenido a partir de electrocardiogramas por triplicado
15. Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología de los electrocardiogramas en reposo, p. bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado, bloqueo cardíaco de segundo grado, intervalo PR >250 mseg.
16. Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de eventos arrítmicos como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT largo congénito o familiar o antecedentes familiares de muerte súbita inexplicable antes de los 40 años o cualquier medicamento concomitante que prolongue el intervalo QT.
17. Actualmente recibe tratamiento con dosis terapéuticas de warfarina sódica. Se permite la heparina de bajo peso molecular.
18. Infección activa grave en el momento del tratamiento u otra afección médica subyacente grave que podría afectar la capacidad del paciente para recibir el tratamiento del protocolo.
19. Diagnóstico conocido de virus de inmunodeficiencia humana, hepatitis B o hepatitis C.
20. Presencia de otros cánceres activos o antecedentes de tratamiento por cáncer invasivo ≤5 años. Son elegibles los pacientes con cáncer en estadio I que hayan recibido tratamiento local definitivo al menos 3 años antes y se considere que es poco probable que recurran. Todos los pacientes con carcinoma in situ previamente tratado (es decir, no invasivo) son elegibles, al igual que los pacientes con antecedentes de cáncer de piel no melanoma.
21. Condiciones psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas que no permitan el cumplimiento del protocolo.