Studio TBTC 31: regimi di accorciamento del trattamento della tubercolosi contenenti rifapentina (S31/A5349)

Titolo:

Regimi di accorciamento del trattamento contenenti rifapentina per la tubercolosi polmonare: uno studio clinico di fase 3 randomizzato, in aperto, controllato

Ipotesi:

A) Regime a base di rifapentina per diciassette (17) settimane In soggetti precedentemente non trattati con tubercolosi polmonare attiva sensibile ai farmaci trattati con otto settimane di rifapentina (P), isoniazide (H), pirazinamide (Z) ed etambutolo (E) seguite da nove settimane di rifapentina più isoniazide, tutti somministrati giornalmente per tutto il tempo, la percentuale di partecipanti che sperimentano l'assenza di cura (esito sfavorevole) non sarà inferiore a quella osservata nei partecipanti trattati con un regime standard (otto settimane di rifampicina (R), isoniazide, pirazinamide ed etambutolo seguiti da diciotto settimane di rifampicina più isoniazide), tutti somministrati giornalmente per tutto il tempo.

B) Regime contenente diciassette (17) settimane di rifapentina più moxifloxacina In individui precedentemente non trattati con tubercolosi polmonare attiva sensibile al farmaco trattati con otto settimane di rifapentina, isoniazide, pirazinamide e moxifloxacina (M), seguite da nove settimane di rifapentina, isoniazide, e moxifloxacina, tutti somministrati giornalmente per tutto il tempo, la percentuale di partecipanti che sperimentano l'assenza di cura (esito sfavorevole) non sarà inferiore a quella osservata nei partecipanti trattati con un regime standard (otto settimane di rifampicina, isoniazide, pirazinamide ed etambutolo seguite da diciotto settimane di rifampicina più isoniazide), tutti somministrati giornalmente per tutto il tempo.

Fase: 3

Design: Questo sarà uno studio di non inferiorità internazionale, multicentrico, randomizzato, controllato, in aperto, a 3 bracci, di fase 3.

Popolazione: pazienti con tubercolosi polmonare di nuova diagnosi, non trattata in precedenza.

Numero di siti: diversi siti internazionali, principalmente siti del Tuberculosis Trials Consortium e dell'AIDS Clinical Trials Group.

Durata dello studio: la durata per partecipante è di circa 18 mesi.

Descrizione dell'agente o dell'intervento: dopo il consenso informato scritto, i partecipanti verranno assegnati in modo casuale a ricevere uno dei seguenti regimi orali:

Regime 1 (regime di controllo): 2RHZE/4RH

• Otto settimane di trattamento quotidiano con rifampicina, isoniazide, pirazinamide ed etambutolo, seguite da
• Diciotto settimane di trattamento quotidiano con rifampicina e isoniazide

Regime 2 (regime sperimentale): 2PHZE/2PH

• Otto settimane di trattamento quotidiano con rifapentina, isoniazide, pirazinamide ed etambutolo, seguite da
• Nove settimane di trattamento quotidiano con rifapentina e isoniazide

Regime 3 (regime sperimentale): 2PHZM/2PHM

• Otto settimane di trattamento quotidiano con rifapentina, isoniazide, pirazinamide e moxifloxacina, seguite da
• Nove settimane di trattamento quotidiano con rifapentina, isoniazide e moxifloxacina

Obiettivi:

Primario:

• Valutare l'efficacia di un regime contenente rifapentina per determinare se la singola sostituzione di rifapentina con rifampicina rende possibile ridurre a diciassette settimane la durata del trattamento per la tubercolosi polmonare sensibile ai farmaci
• Valutare l'efficacia di un regime contenente rifapentina che in aggiunta sostituisce la moxifloxacina con l'etambutolo e continua la moxifloxacina durante la fase di continuazione per determinare se sia possibile ridurre a diciassette settimane la durata del trattamento per la tubercolosi polmonare sensibile ai farmaci

Secondario:

• Valutare la sicurezza dei regimi sperimentali
• Valutare la tollerabilità dei regimi sperimentali
• Raccogliere e conservare campioni biologici da partecipanti consenzienti ai fini di future ricerche sulla scoperta e la convalida dei biomarcatori della tubercolosi
• Per determinare la correlazione dei marcatori micobatterici e clinici con il tempo di conversione della coltura, lo stato della coltura al completamento di otto settimane di trattamento, il fallimento del trattamento e la ricaduta.
• Condurre uno studio farmacocinetico/farmacodinamico (PK/PD) dei farmaci testati. Gli obiettivi principali dello studio PK/PD sono la caratterizzazione dei parametri farmacocinetici del farmaco oggetto dello studio e la determinazione delle relazioni tra i risultati del trattamento ei parametri farmacocinetici.
• Valutare la farmacocinetica del trattamento antiretrovirale a base di efavirenz tra i pazienti con co-infezione TB/HIV che assumono terapia antiretrovirale combinata a base di efavirenz e trattamento della tubercolosi con rifapentina

Endpoint:

Endpoint primari:

• Efficacia: sopravvivenza libera da malattia da tubercolosi a dodici mesi dopo l'assegnazione del trattamento in studio.
• Sicurezza: percentuale di partecipanti con eventi avversi di grado 3 o superiore durante il trattamento con il farmaco in studio

Endpoint secondari:

• Sopravvivenza libera da malattia da tubercolosi a diciotto mesi dopo l'assegnazione del trattamento in studio
• Tempo per la conversione stabile della coltura dell'espettorato (supporti solidi e liquidi considerati separatamente)
• Velocità di declino dei bacilli vitali dell'espettorato mediante giorni di coltura MGIT liquida automatizzata fino al rilevamento
• Proporzione di partecipanti con coltura negativa al completamento di otto settimane di trattamento (supporti solidi e liquidi considerati separatamente)
• Analisi di sensibilità assumendo che tutti i partecipanti classificati come "non valutabili" abbiano un esito favorevole
• Interruzione del trattamento assegnato per un motivo diverso dall'ineleggibilità microbiologica
• Parametri farmacocinetici stimati di efavirenz allo stato stazionario, inclusa la concentrazione nell'intervallo di dosaggio medio