Pfizer PF-06688992 in pazienti con melanoma in stadio III o IV

Criterio di inclusione:

• Diagnosi istologica di melanoma confermata al MSKCC
• Melanoma maligno di stadio III o IV non resecabile misurabile e criteri di risposta nei tumori solidi [RECIST], versione 1.1.
• I pazienti devono essere progrediti con una precedente terapia approvata con un inibitore del checkpoint, non aver tollerato una terapia con un inibitore del checkpoint approvato o avere una controindicazione agli inibitori del checkpoint approvati. Saranno ammissibili anche i pazienti con malattia stabile dopo terapia approvata con inibitori del checkpoint.
• I pazienti i cui melanomi presentano una mutazione BRAF V600E o V600K devono essere progrediti con un inibitore del RAF. I pazienti che hanno dovuto interrompere la terapia con inibitori del RAF a causa della tossicità ma che non sono progrediti saranno idonei a meno che non abbiano risposto alla terapia. In tal caso, non saranno ammissibili a meno che non progrediscano.
• Età ≥ 18 anni
• Stato delle prestazioni ECOG 0-1.

• Adeguata funzione del midollo osseo come definita da:

  °≥1.500/mm^3 o ≥ 1,5 x 10^9/L;

  • Piastrine ≥ 100.000/mm3 o ≥ 100 x 109/L;
  • Emoglobina ≥ 9 g/dL.

• Funzionalità renale adeguata come definita da:

  • Creatinina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN); O
  • Clearance stimata della creatinina ≥ 60 ml/min calcolata utilizzando il metodo standard dell'istituto.

• Funzionalità epatica adeguata come definita da:

  • Bilirubina sierica totale ≤ 1,5 x ULN a meno che il paziente non abbia documentato la sindrome di Gilbert;
  • Aspartato e alanina aminotransferasi (AST e ALT) ≤ 2,5 x ULN; ≤ 5,0 x ULN se vi è coinvolgimento epatico secondario al tumore;
  • Fosfatasi alcalina ≤ 2,5 x ULN; (≤ 5 x ULN in caso di metastasi ossee).
• Intervallo QTc < 470 msec.
• Recupero da tutte le precedenti tossicità chirurgiche o correlate al trattamento adiuvante, allo stato basale o a un grado CTCAE pari a 0 o 1, ad eccezione delle tossicità non considerate un rischio per la sicurezza, come l'alopecia. Il dolore post-chirurgico non sarà considerato una base per l'esclusione.
• Test di gravidanza su siero/urina negativo (per donne in età fertile).
• I pazienti di sesso maschile e femminile in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante lo studio e per almeno 28 giorni dopo l'ultima dose del trattamento assegnato. Un paziente è potenzialmente fertile se, secondo l'opinione dello sperimentatore, è biologicamente in grado di avere figli ed è sessualmente attivo.
• Evidenza di un documento di consenso informato firmato e datato indicante che il paziente è stato informato di tutti gli aspetti pertinenti dello studio.
• Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate dello studio, i piani di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure.

Criteri di esclusione:

• Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche note che richiedono steroidi.
• I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente diagnosticate sono ammissibili purché non richiedano una terapia diretta al SNC (inclusi i corticosteroidi). Se il paziente è stato sottoposto a radioterapia o intervento chirurgico, deve aver completato il trattamento e interrotto i corticosteroidi per almeno 2 settimane e deve essere neurologicamente stabile.
• I pazienti con melanoma uveale non saranno idonei in quanto questi tumori mostrano una bassa espressione di GD3.
• Chirurgia maggiore, radioterapia o terapia antitumorale sistemica entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio.
• Presenza di neuropatia periferica di grado ≥ 2.
• Pregressa reazione all'infusione di anticorpi monoclonali che ha richiesto un trattamento con steroidi sistemici.

• Infezione batterica, fungina o virale attiva e clinicamente significativa.

  • Infezioni note da epatite B (HBV) o epatite C (HCV),
  • Virus dell'immunodeficienza umana nota (HIV) o malattia correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) non controllata (con carica virale non rilevabile) sulla terapia HAART. I pazienti sottoposti a HAART con cariche virali non rilevabili possono essere ammissibili per giudizio PI.
• Incinta o allattamento; - maschi e femmine in età fertile che non vogliono o non sono in grado di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace come delineato in questo protocollo per la durata dello studio e per almeno 28 giorni dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale.
• Pazienti attualmente in trattamento attivo per il melanoma.
• Uno qualsiasi dei seguenti nei 6 mesi precedenti: infarto miocardico, angina grave/instabile, bypass coronarico/periferico, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio.
• Qualsiasi aritmia cardiaca in corso di grado NCI CTCAE >2, fibrillazione atriale di grado 4 NCI CTCAE o intervallo QTcF >470 msec, ad eccezione del blocco di branca destra documentato, allo screening.
• Bronchite cronica o enfisema che richiedono ossigenoterapia negli ultimi 6 mesi.
• Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche, inclusa ideazione o comportamento suicidario recente (nell'ultimo anno) o attivo, o anomalie di laboratorio o ipertensione non controllata che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione di prodotti sperimentali o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il paziente non idoneo per l'ingresso in questo studio.