Studio dell'A166 in pazienti con tumori recidivanti/refrattari che esprimono l'antigene HER2 o che hanno amplificato il gene HER2

Criterio di inclusione:

Fase I

I pazienti devono soddisfare i seguenti criteri per l'inclusione nello studio:

1. I pazienti devono essere in grado di fornire un consenso informato volontario documentato.
2. Paziente maschio o femmina ≥ 18 anni.
3. Cancro istologicamente documentato, incurabile, localmente avanzato o metastatico.
4. Malattia HER2 positiva valutabile o misurabile (mediante ISH o NGS) o malattia che esprime HER2. L'espressione di HER2 è definita in questo protocollo come espressione di HER2 di ≥ 1+ determinata da IHC convalidato.
5. I pazienti non dovrebbero avere alcuna terapia disponibile che possa portare benefici clinici.
6. Conta dei granulociti ≥ 1.500/μL, conta piastrinica ≥ 100.000/μL ed emoglobina ≥ 9 g/dL.
7. Bilirubina sierica ≤ 1,5 mg/dL, aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) e fosfatasi alcalina ≤ 2,5 × limite superiore della norma (ULN), ad eccezione dei pazienti con metastasi epatiche (ALT e AST ≤ 5 × ULN ) e pazienti con metastasi epatiche e/o ossee (fosfatasi alcalina ≤ 5 × ULN).
8. Clearance della creatinina ≥ 50 ml/min calcolata dalle formule di Cockroft-Gault, Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) o Modification of Diet in Renal Disease (MDRD). Si noti che la raccolta delle urine delle 24 ore non è richiesta ma è consentita.
9. Stato delle prestazioni ECOG ≤ 1.
10. Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un metodo di controllo delle nascite approvato (ad es. ormonale, barriera) durante la somministrazione del farmaco in studio e per almeno 7 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Le donne sono escluse dal controllo delle nascite se avevano subito la legatura delle tube o un'isterectomia.
11. I pazienti devono essersi ripresi (ossia, essere migliorati al Grado 1 o superiore) da tutte le tossicità acute derivanti dalla precedente terapia, escluse l'alopecia e la vitiligine.

Criteri di esclusione:

Fase I:

1. Malattie cardiache gravi o non controllate che richiedono trattamento, insufficienza cardiaca congestizia (New York Heart Association) III o IV, angina pectoris instabile anche se controllata dal punto di vista medico, anamnesi di infarto miocardico negli ultimi 6 mesi, aritmie gravi che richiedono farmaci (ad eccezione di fibrillazione atriale o tachicardia sopraventricolare parossistica).
2. Storia di reazione di ipersensibilità di Grado ≥ 3 a trastuzumab.
3. Storia di qualsiasi tossicità da trastuzumab che ha comportato l'interruzione permanente di trastuzumab.
4. Metastasi cerebrali sintomatiche o qualsiasi radiazione o intervento chirurgico per metastasi cerebrali entro 3 mesi dalla prima infusione del farmaco oggetto dello studio.
5. Richiede ossigeno supplementare per le attività quotidiane.
6. Neuropatia periferica documentata di grado ≥ 2.
7. Qualsiasi trattamento di chemioterapia, terapia ormonale, radioterapia, immunoterapia o terapia biologica entro 4 settimane dalla prima infusione del farmaco oggetto dello studio.
8. Qualsiasi terapia sperimentale entro 4 settimane dalla prima infusione del farmaco in studio.
9. Qualsiasi intervento chirurgico importante entro 4 settimane dalla prima infusione del farmaco oggetto dello studio.
10. Malattia epatica attiva diagnosticata, inclusa epatite virale o di altro tipo, alcolismo attuale o pregresso o cirrosi. I pazienti che hanno risultati positivi al test del virus dell'epatite B a causa di essere stati precedentemente vaccinati contro l'epatite B, come evidenziato da antigene di superficie dell'epatite B negativo (HBsAg), proteina core anti-epatite B negativa e anticorpo positivo per l'HBsAg (anti-HBs) sono non escluso.
11. Avere precedenti risultati positivi ai test per il virus dell'immunodeficienza umana.
12. Ipertensione incontrollata o diabete.
13. Gravidanza o allattamento.
14. Intervallo QT corretto a riposo (QTc) > 470 ms al basale.
15. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <45% determinata dall'ecocardiogramma (ECHO) o dalla scansione con acquisizione multigated (MUGA).
16. Precedente dose cumulativa di doxorubicina > 360 mg/m2 o equivalente.