Proteina MGD019 DART® nel cancro non resecabile/metastatico

Criterio di inclusione:

• Aumento della dose: pazienti con tumori solidi istologicamente provati, non resecabili, localmente avanzati o metastatici per i quali non è disponibile alcuna terapia approvata con dimostrato beneficio clinico o pazienti che sono intolleranti alla terapia standard.
• Fase di espansione della coorte:

• NSCLC a cellule squamose naïve agli inibitori del checkpoint, tra cui:

  1. Pazienti che sono progrediti durante o dopo il trattamento con chemioterapia a base di platino per malattia avanzata. I pazienti che ospitano una mutazione attivante del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) o un riarrangiamento della chinasi del linfoma anaplastico (ALK) devono essere progrediti dopo almeno una terapia mirata per EGFR o ALK disponibile. Il riarrangiamento di ROS1 o la mutazione di BRAF devono essere progrediti dopo almeno 1 terapia mirata a EGFR disponibile (incluso osimertinib per NSCLC con mutazione T790M di EGFR), ALK, ROS1 o terapia mirata a BRAF, rispettivamente
  2. Pazienti che sono progrediti durante o dopo il trattamento con chemioterapia a base di platino per malattia avanzata e pazienti con NSCLC a cellule squamose precedentemente non trattato senza mutazioni attivanti per i quali la terapia con inibitori del checkpoint non è approvata o disponibile.
• Carcinoma del colon-retto (CRC) avanzato con instabilità non microsatellitare elevata con recidiva, progressione o intolleranza alla terapia standard costituita da almeno 2 precedenti regimi standard. Il CRC che ospita una mutazione attivante dell'EGFR deve essere progredito durante o dopo almeno una terapia mirata all'EGFR disponibile. Sono ammissibili anche i pazienti che sono candidati inappropriati o che hanno rifiutato il trattamento con questi regimi. I pazienti non devono aver ricevuto più di 4 linee precedenti di terapia sistemica.
• mCRPC naïve agli inibitori del checkpoint che è progredito durante o dopo non più di 2 linee precedenti di un antagonista del recettore degli androgeni o di un inibitore della sintesi degli androgeni (ad es. enzalutamide o abiraterone, rispettivamente), se approvato e disponibile, con un valore di PSA di almeno 2 ng /mL e soddisfa almeno uno dei seguenti requisiti:
• Progressione nella malattia misurabile (RECIST v1.1).
• Aspetto di 2 o più nuove lesioni ossee secondo Prostate Cancer Working Group 2 (PCWG-2).
• Aumento del PSA definito come almeno due aumenti sequenziali del PSA.
• I pazienti idonei possono aver ricevuto una precedente chemioterapia (ad es. docetaxel) e i pazienti con alterazioni geniche note della via della ricombinazione omologa (HRR) devono aver ricevuto la terapia approvata applicabile (ad es. olaparib).
• Melanoma cutaneo che è progredito durante o dopo il trattamento sistemico per malattia non resecabile, localmente avanzata o metastatica. I pazienti avranno ricevuto inibitori della via PD-(L)1 e/o CTLA-4, ove disponibili e indicati.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1
• Aspettativa di vita ≥ 12 settimane.
• La malattia misurabile secondo RECIST 1.1 ai fini della valutazione della risposta deve (a) non risiedere in un campo che è stato sottoposto a precedente radioterapia o (b) avere dimostrato una chiara evidenza di progressione radiografica dal completamento della precedente radioterapia e prima dello studio iscrizione.
• Tutti i pazienti devono disporre di un campione tumorale identificato fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) (fino a 20 vetrini o un blocco) per la valutazione immunoistochimica dei marcatori farmacodinamici di interesse. I pazienti possono sottoporsi a una nuova biopsia del tumore durante il periodo di screening se non è disponibile un campione di tumore. I pazienti nella coorte di espansione mCRPC con malattia solo ossea non suscettibile di biopsia fresca possono essere idonei in consultazione con lo Sponsor.
• Parametri di laboratorio accettabili e adeguata riserva di organi.

Criteri di esclusione:

• Nei pazienti che hanno ricevuto in precedenza un inibitore del checkpoint immunitario (ad esempio, anti-PD-L1, anti-PD-1, anti-CTLA-4), le tossicità correlate all'inibitore del checkpoint devono essersi risolte a ≤ Grado 1 o al basale. Sono ammissibili i pazienti con endocrinopatie immunitarie ben controllate secondarie a una precedente terapia di checkpoint.
• Pazienti con metastasi sintomatiche del SNC. I pazienti con anamnesi di precedenti metastasi del SNC devono essere stati trattati, devono essere asintomatici e non devono essere sottoposti a trattamento concomitante per la malattia del SNC, progressione delle metastasi del SNC alla risonanza magnetica per immagini (MRI) o tomografia computerizzata (TC) per almeno 14 giorni dopo ultimo giorno di terapia precedente per le metastasi del sistema nervoso centrale, o concomitante malattia leptomeningea o compressione del midollo.
• I pazienti che hanno subito i seguenti eventi avversi correlati agli inibitori del checkpoint immunitario di grado 3 non sono idonei: AE oculare, alterazioni nei test di funzionalità epatica che soddisfano i criteri per la legge di Hy (> 3 × ULN di ALT o AST con concomitante > 2 × ULN di bilirubina totale e senza eziologia alternativa), tossicità neurologica, colite, tossicità renale, polmonite.
• I pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia con una combinazione di anticorpi monoclonali contro PD-1/PD-L1 e CTLA-4 saranno esclusi dall'espansione della coorte (questo non si applica alla coorte di espansione del melanoma).
• Pazienti con una storia di malattia autoimmune nota o sospetta con alcune eccezioni
• Storia di precedente trapianto allogenico di midollo osseo, cellule staminali o organi solidi.
• - Anamnesi di trauma o procedura chirurgica maggiore nelle 4 settimane precedenti l'inizio della somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
• Terapia antineoplastica sistemica o terapia sperimentale (per tutti i tipi di tumore) o antagonista del recettore degli androgeni/inibitore della sintesi degli androgeni per mCRPC (ad esempio, enzalutamide o abiraterone, rispettivamente) nelle 4 settimane precedenti l'inizio della somministrazione del farmaco in studio.
• - Trattamento con radioterapia entro 2 settimane prima dell'inizio della somministrazione del farmaco in studio.
• Radioligando (ad es. radio-223) entro 6 mesi prima dell'inizio della somministrazione del farmaco in studio per mCRPC nella fase di espansione della coorte.
• Testosterone sierico > 50 ng/dl o > 1,7 nmol/L per mCRPC nella fase di espansione della coorte.
• Infezione confermata o presunta da COVID-19/SARS-CoV-2. Sebbene il test SARS-CoV-2 non sia obbligatorio per l'ingresso nello studio, il test deve seguire le linee guida/gli standard di pratica clinica locale. Sono esclusi i pazienti con un risultato positivo del test per infezione da SARS-CoV-2, infezione asintomatica nota o presunta infezione. I pazienti possono essere considerati idonei dopo che un'infezione da SARS-CoV-2 si è risolta una volta che rimangono afebbrili per almeno 72 ore e dopo che altri sintomi correlati a SARS-CoV-2 si sono completamente ripresi al basale per un minimo di 72 ore