Studio per valutare la sicurezza e l'efficacia di Eltrombopag nei soggetti con anemia aplastica grave cinese refrattaria o recidiva (SAA).
Uno studio di fase II non randomizzato, in aperto, multicentrico per valutare la sicurezza e l'efficacia di eltrombopag in soggetti cinesi con anemia aplastica grave refrattaria o recidivante
Panoramica dello studio
Descrizione dettagliata
Si tratta di uno studio ponte per supportare la registrazione in Cina. È stata perseguita una strategia di stima piuttosto che una verifica formale di ipotesi. Venti soggetti sono stati arruolati nello studio.
Il trattamento con eltrombopag è iniziato alla dose di 25 mg/giorno ed è aumentato di 25 mg/giorno ogni 2 settimane in base alla conta piastrinica, fino a 150 mg/giorno. Il tasso di risposta ematologica è stato valutato a 3, 6 mesi e 1 anno (settimane 13, 26 e 52) dopo l'inizio del trattamento in studio. I soggetti nei quali il trattamento si è rivelato efficace a 6 mesi hanno continuato a ricevere il trattamento. Eltrombopag veniva interrotto se il trattamento risultava inefficace a 6 mesi. I soggetti dovevano interrompere eltrombopag prima di 6 mesi se uno qualsiasi dei criteri di interruzione del trattamento fosse stato soddisfatto.
Il set di analisi per l'endpoint primario è il Full Analysis Set (FAS) e i soggetti che hanno interrotto lo studio prima della settimana 26 sono stati trattati come non-responder nell'analisi della risposta. Il trattamento con eltrombopag è stato fornito ai soggetti che si riteneva necessitassero di un trattamento continuato alla settimana 26. Dopo la settimana 26, se tutti i criteri di risposta ematologica (vale a dire, conta piastrinica > 50×109/L, livello di emoglobina > 100 g/L senza trasfusione e conta dei neutrofili > 1,0×109/L) sono rimasti soddisfatti per più di 8 settimane , la dose di eltrombopag è stata ridotta della metà. Se la risposta continuava per altre 8 settimane anche alla dose ridotta, il trattamento veniva interrotto. Se dopo la riduzione della dose veniva riscontrata una diminuzione di uno qualsiasi dei valori ematologici (ad esempio, conta piastrinica < 30×109/L, emoglobina < 90 g/L o conta dei neutrofili < 0,5×109/L), la dose veniva aumentata al valore livello precedente. Inoltre, dopo l'interruzione del trattamento, il trattamento veniva ripreso qualora uno qualsiasi dei valori ematologici fosse sceso ai livelli sopra indicati. La valutazione della risposta e la valutazione della sicurezza sono state eseguite alla settimana 52.
La parte di estensione di questo studio è iniziata 1 anno (settimana 52) dopo l'inizio del trattamento in studio. Questa parte è stata inclusa nello studio con una considerazione etica per i soggetti che necessitavano di un trattamento continuato. La prosecuzione del trattamento è stata garantita fino al lancio di eltrombopag dopo l'approvazione. La visita di follow-up è stata effettuata 30 giorni dopo l’interruzione del trattamento con eltrombopag.
Per comprendere meglio le caratteristiche farmacocinetiche di eltrombopag nella popolazione di pazienti cinesi affetti da SAA, sono stati raccolti campioni ematici di farmacocinetica intensiva solo nei 12 soggetti cinesi iniziali che hanno ricevuto una dose di 25 mg/giorno dopo aver raggiunto lo stato stazionario per fornire profili farmacocinetici completi valutabili. Le concentrazioni minime allo stato stazionario sono state raccolte ad altri livelli di dose e in altri soggetti.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Tianjin, Cina, 300052
- Novartis Investigative Site
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Tianjin, Cina, 300020
- Novartis Investigative Site
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Jiangsu
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Nanjing, Jiangsu, Cina, 210000
- Novartis Investigative Site
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Jiangxi
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Nanchang, Jiangxi, Cina, 330006
- Novartis Investigative Site
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Sichuan
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Chengdu, Sichuan, Cina, 610041
- Novartis Investigative Site
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Pazienti cinesi di età superiore o uguale a 18 anni.
- Paziente con una precedente diagnosi di anemia aplastica grave e con risposta insufficiente dopo almeno un ciclo di trattamento nel periodo di > 6 mesi di immunosoppressione con un regime contenente globulina anti-timocita (ATG), globulina anti-linfocita (ALG) e /o ciclofosfamide o alemtuzumab.
- Conta piastrinica ≤ 30 × 10^9/L allo screening.
- Il paziente non deve attualmente avere l'opzione del trapianto di cellule staminali.
- Il paziente ha un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-2.
- Paziente con QTcF (formula di correzione del QT di Fridericia) allo screening <450 msec, o <480 msec con blocco di branca, determinato tramite la media di un triplo ECG e valutato in sede.
Criteri di esclusione:
- Trattamento con ATG/ALG, ciclofosfamide o alemtuzumab negli ultimi 6 mesi.
- Anemia aplastica congenita
- AST o ALT ≥3 volte il limite superiore della norma.
- Creatinina, bilirubina totale e fosfatasi alcalina (ALP) ≥ 1,5 × ULN locale (bilirubina totale ≥ 2,5 × ULN locale con la sindrome di Gilbert).
- Dimensione del clone di granulociti dell'emoglobinuria parossistica notturna (EPN) determinata mediante citometria a flusso ≥ 50%.
- Presenza di aberrazioni cromosomiche (-7/7q- rilevate mediante ibridazione fluorescente in situ (FISH) o altre aberrazioni rilevate mediante colorazione in banda G).
- Evidenza di un disturbo del midollo osseo ematologico clonale sulla citogenetica.
- Storia medica passata di tromboembolia entro 6 mesi o uso corrente di anticoagulanti.
- - Avere tumori maligni concomitanti e deve essere completamente guarito dal trattamento per qualsiasi altro tumore maligno ed essere libero da malattia da 5 anni.
- Paziente con clinicamente significativo.
- Paziente con malattia epatocellulare nota
- Presenza dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), risultato positivo del test per gli anticorpi dell'epatite C allo screening.
- Classificazione funzionale del disturbo cardiaco (NYHA) Grado II/III/IV
- Anamnesi patologica passata di ipersensibilità immediata o ritardata a composti chimicamente simili a eltrombopag o ai loro eccipienti.
- Trattamento con un altro prodotto sperimentale entro 30 giorni.
- Precedente trattamento con eltrombopag, romiplostim o qualsiasi altro agonista del recettore TPO (trombopoietina).
- Risultato positivo per il test anticorpale HIV (Human Immunodeficiency Virus).
- Donna incinta o che allatta (in allattamento).
- Donna in età fertile.
Potrebbero essere applicati altri criteri di inclusione/esclusione definiti dal protocollo.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Eltrombopag
I soggetti hanno iniziato il trattamento Eltrombopag a 25 mg/giorno dal giorno 1.
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Eltrombopag sono compresse rivestite di film contenenti 25 mg di acido libero da Eltrombopag in ogni compressa.
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Tasso di risposta ematologica a 6 mesi (settimana 26) da investigatore
Lasso di tempo: 6 mesi (settimana 26)
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Tasso di risposta ematologica: percentuale di soggetti che hanno soddisfatto uno qualsiasi dei criteri del gruppo di lavoro internazionali: conta piastrinica: se trasfusione piastrinica indipendente al basale (BL): trasfusione indipendente e aumento da BL di 20 × 10^9/L o più; Se trasfusione piastrinica dipendente a BL: nessun requisito di trasfusione di piastrine per 8 settimane; Emoglobina: se la trasfusione di globuli rossi (RBC) indipendente da BL: trasfusione indipendente e aumenta da BL di 15 g/L o più; Se trasfusione di RBC dipende a BL: una diminuzione di almeno 4 unità nelle trasfusioni di RBC nel periodo post-trattamento di 8 settimane (1 unità = RBC derivato da 200 ml di sangue) o nessun requisito di trasfusione di RBC per 8 settimane; Conteggio dei neutrofili: in assenza di fattore stimolante della colonia di granulociti (G-CSF) assunto entro 21 giorni prima della raccolta del campione di sangue: aumento da BL di 0,5 × 10^9/L o più o (se <0,5 × 10^9/ L a bl) aumenta del 100% o più.
I pazienti che hanno interrotto dalla sperimentazione prima della settimana 26 sono stati trattati come non responder.
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6 mesi (settimana 26)
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Tasso di risposta ematologica da parte di investigatore
Lasso di tempo: Settimana (WK) 13, settimana 52
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Tasso di risposta ematologica: percentuale di soggetti che hanno soddisfatto uno qualsiasi dei criteri del gruppo di lavoro internazionali: conta piastrinica: se trasfusione piastrinica indipendente al basale (BL): trasfusione indipendente e aumento da BL di 20 × 10^9/L o più; Se trasfusione piastrinica dipendente a BL: nessun requisito di trasfusione di piastrine per 8 settimane; Emoglobina: se la trasfusione di globuli rossi (RBC) indipendente da BL: trasfusione indipendente e aumenta da BL di 15 g/L o più; Se trasfusione di RBC dipende a BL: una diminuzione di almeno 4 unità nelle trasfusioni di RBC nel periodo post-trattamento di 8 settimane (1 unità = RBC derivato da 200 ml di sangue) o nessun requisito di trasfusione di RBC per 8 settimane; Conteggio dei neutrofili: in assenza di fattore stimolante della colonia di granulociti (G-CSF) assunto entro 21 giorni prima della raccolta del campione di sangue: aumento da BL di 0,5 × 10^9/L o più o (se <0,5 × 10^9/ L a bl) aumenta del 100% o più.
I pazienti che hanno interrotto dalla sperimentazione prima della WKS 13 e 26 sono stati trattati come non responder.
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Settimana (WK) 13, settimana 52
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Cambiare dal basale nella conta piastrinica
Lasso di tempo: Baseline, settimana 13, settimana 26, settimana 52
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Il cambiamento (aumento dal basale) nella conta piastrinica (in assenza di trasfusione di piastrine) è stato calcolato in base ai risultati del test di laboratorio inseriti nel modulo del caso clinico (CRF) che sono stati riassunti ad ogni visita utilizzando statistiche descrittive.
La conta piastrinica (× 109/L) è stata valutata nel test di ematologia.
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Baseline, settimana 13, settimana 26, settimana 52
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Cambiamento dal basale nei livelli di emoglobina
Lasso di tempo: Baseline, settimana 13, settimana 26 e settimana 52
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Il cambiamento (aumento dal basale) nell'emoglobina (in assenza di trasfusioni di globuli rossi (RBC)) è stato calcolato in base ai risultati del test di laboratorio inseriti nel CRF che sono stati riassunti ad ogni visita usando statistiche descrittive.
Il livello di emoglobina (G/L) è stato valutato nel test di ematologia.
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Baseline, settimana 13, settimana 26 e settimana 52
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Cambiare dal basale nel conteggio dei neutrofili
Lasso di tempo: Baseline, settimana 13, settimana 26 e settimana 52
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Cambiamento (aumento dal basale) nella conta dei neutrofili (in assenza del fattore stimolante della colonia di granulociti (G-CSF) e calcolato in base ai risultati dei test di laboratorio inseriti nel CRF che sono stati riassunti ad ogni visita usando statistiche descrittive).
Il conteggio dei neutrofili (× 109/L) è stato valutato nel test di ematologia.
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Baseline, settimana 13, settimana 26 e settimana 52
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Tempo alla risposta ematologica da parte dello investigatore
Lasso di tempo: Base alla settimana 26
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Il tempo alla risposta ematologica è stato definito come il tempo dalla data della prima somministrazione di farmaci allo studio alla prima risposta ematologica. Se un partecipante non ha soddisfatto la risposta ematologica prima o alla data di taglio, la censura è stata eseguita utilizzando la data di ultima valutazione. |
Base alla settimana 26
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Durata della risposta ematologica da parte dello investigatore
Lasso di tempo: fino a ca. 3,5 anni
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Durata della risposta ematologica (qualsiasi risposta secondo i criteri di risposta per l'endpoint primario).
Per i soggetti che hanno risposto, la durata della risposta è stata definita come il numero di settimane dalla prima data della risposta ematologica fino alla prima data di ricaduta o morte.
Sono stati inclusi solo i partecipanti con almeno due valutazioni di risposta per la durata della valutazione della risposta ematologica.
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fino a ca. 3,5 anni
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Frequenza della trasfusione di piastrine
Lasso di tempo: Baseline, settimana 13, settimana 26 e settimana 52
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Per i soggetti che ricevono trasfusioni (piastrine) al basale, la frequenza della trasfusione di piastrine in ciascun periodo (basale: 4 settimane prima del giorno 1; settimana 13, 26, 52: 4 settimane prima di ogni giorno di visita) è stata riassunta utilizzando statistiche descrittive.
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Baseline, settimana 13, settimana 26 e settimana 52
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Quantità di piastrine trasfusioni
Lasso di tempo: Baseline, settimana 13, settimana 26 e settimana 52
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La quantità di trasfusione è stata definita come la somma della trasfusione moltiplicata per il volume della trasfusione.
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Baseline, settimana 13, settimana 26 e settimana 52
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Frequenza dei globuli rossi (RBC) trasfusione
Lasso di tempo: Baseline, settimana 13, settimana 26 e settimana 52
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Per i soggetti che ricevono trasfusioni (RBC (globuli rossi)) al basale, la frequenza della trasfusione di RBC in ciascun periodo (basale: 8 settimane prima del giorno 1; settimana 13, 26, 52: 8 settimane prima di ogni giorno di visita) è stata riassunta usando descrittivo statistiche.
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Baseline, settimana 13, settimana 26 e settimana 52
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Quantità di globuli rossi (RBC) trasfusione
Lasso di tempo: Baseline, settimana 13, settimana 26 e settimana 52
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La quantità di trasfusione di RBC è stata definita come la somma della trasfusione moltiplicata per il volume della trasfusione.
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Baseline, settimana 13, settimana 26 e settimana 52
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Parametri PK PK PK di Eltrombopag: CMAX
Lasso di tempo: Pre-dose e 1, 2, 4, 6, 8 e 24 ore dopo la dose il giorno 14
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CMAX è la concentrazione di farmaco plasmatico massimo (picco) osservato dopo somministrazione a dose singola (massa*volume-1).
I campioni di sangue sono stati raccolti da pazienti per valutare le concentrazioni plasmatiche di Eltrombopag.
Le concentrazioni plasmatiche sono state utilizzate per determinare le caratteristiche PK di Eltrombopag.
Sono stati raccolti campioni di sangue PK ad alta intensità seriale per la dose iniziale di 25 mg/giorno per fornire almeno 12 partecipanti con profili PK valutabili allo stato stazionario.
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Pre-dose e 1, 2, 4, 6, 8 e 24 ore dopo la dose il giorno 14
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Parametri plasmatici PK di Eltrombopag: TMAX
Lasso di tempo: Pre-dose e 1, 2, 4, 6, 8 e 24 ore dopo la dose il giorno 14
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TMAX è il momento di raggiungere la concentrazione del farmaco plasmatico massimo (di picco) dopo la somministrazione di dose singola (tempo).
I campioni di sangue sono stati raccolti da tutti i pazienti per valutare le concentrazioni plasmatiche di Eltrombopag.
Le concentrazioni plasmatiche sono state utilizzate per determinare le caratteristiche PK di Eltrombopag.
Sono stati raccolti campioni di sangue PK ad alta intensità seriale per la dose iniziale di 25 mg/giorno per fornire almeno 12 partecipanti con profili PK valutabili allo stato stazionario.
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Pre-dose e 1, 2, 4, 6, 8 e 24 ore dopo la dose il giorno 14
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Parametri plasmatici PK di Eltrombopag: Auctau & Auclast
Lasso di tempo: Pre-dose e 1, 2, 4, 6, 8 e 24 ore dopo la dose il giorno 14
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Auctau è l'area sotto la curva calcolata alla fine di un intervallo di dosaggio (tau) a stato stazionario (quantità*tempo*volume-1).
L'auclasto è l'AUC calcolato dal tempo 0 al tempo dell'ultima concentrazione quantificabile.
I campioni di sangue sono stati raccolti da pazienti per valutare le concentrazioni plasmatiche di Eltrombopag.
Le concentrazioni plasmatiche sono state utilizzate per determinare le caratteristiche PK di Eltrombopag.
Sono stati raccolti campioni di sangue PK ad alta intensità seriale per la dose iniziale di 25 mg/giorno per fornire almeno 12 partecipanti con profili PK valutabili allo stato stazionario.
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Pre-dose e 1, 2, 4, 6, 8 e 24 ore dopo la dose il giorno 14
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Parametri plasmatici PK di Eltrombopag: CLSS/F
Lasso di tempo: Pre-dose e 1, 2, 4, 6, 8 e 24 ore dopo la dose il giorno 14
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Lo stato stazionario (CLSS/F) è l'apparente spazio sistemico (o del corpo totale) allo stato stazionario dal plasma (volume/tempo) dopo la somministrazione di farmaci.
I campioni di sangue sono stati raccolti da pazienti per valutare le concentrazioni plasmatiche di Eltrombopag.
Le concentrazioni plasmatiche sono state utilizzate per determinare le caratteristiche PK di Eltrombopag.
Sono stati raccolti campioni di sangue PK ad alta intensità seriale per la dose iniziale di 25 mg/giorno per fornire almeno 12 partecipanti con profili PK valutabili allo stato stazionario.
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Pre-dose e 1, 2, 4, 6, 8 e 24 ore dopo la dose il giorno 14
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Concentrazione plasmatica della depressione di Eltrombopag
Lasso di tempo: Campione pre-dose il 15 ° giorno dopo l'inizio di ogni nuovo livello di dose
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Ctrough è la concentrazione pre-dose alla fine dell'intervallo di dose (Volume di massa*).
I campioni di sangue sono stati raccolti da pazienti per valutare le concentrazioni plasmatiche di Eltrombopag.
Le concentrazioni plasmatiche sono state utilizzate per determinare le caratteristiche PK di Eltrombopag.
Sono stati raccolti campioni di sangue PK ad alta intensità seriale per la dose iniziale di 25 mg/giorno per fornire almeno 12 partecipanti con profili PK valutabili allo stato stazionario.
Sono stati raccolti campioni di sangue PK sparsi per le altre dosi e nel resto dei pazienti per la valutazione di ctrough.
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Campione pre-dose il 15 ° giorno dopo l'inizio di ogni nuovo livello di dose
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Numero di partecipanti con evoluzione clonale
Lasso di tempo: Dal basale fino a ca. 2,9 anni
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Numero di partecipanti con evoluzione clonale con un cariotipo normale al basale tra cui l'evoluzione clonale in PNH (emoglobinuria notturna parossistica), evoluzione in AML (leucemia mieloide acuta) o MDS (sindromi mielodisplastiche).
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Dal basale fino a ca. 2,9 anni
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Investigatori
- Direttore dello studio: Novartis Pharmaceuticals, Novartis Pharmaceuticals
Pubblicazioni e link utili
Collegamenti utili
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Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- CETB115E2202
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