Studio di Trametinib e Ruxolitinib nel cancro colorettale e nell'adenocarcinoma pancreatico

Criterio di inclusione:

• Pazienti (maschi o femmine) ≥ 21.
• Pazienti con diagnosi istologica di adenocarcinoma colorettale e pancreatico avanzato con mutazione RAS che hanno ricevuto almeno 1 precedente linea di terapia sistemica. Pazienti con carcinoma pancreatico con mutazione KRAS rilevata sulla profilazione del plasma che hanno ricevuto almeno 1 linea precedente di terapia sistemica.
• I pazienti devono avere almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) versione 1.1.
• Aspettativa di vita di almeno 3 mesi.
• Consenso informato scritto coerente con le linee guida ICH-GCP.
• Punteggio delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.

• Avere una funzione organica ed ematologica adeguata, come determinato da:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/μl.
  • Piastrine ≥ 100.000/μl.
  • Emoglobina ≥ 9 g/dL.
  • Aspartato amino transferasi (AST)/alanina amino transferasi (ALT) ≤ 2,5 x limite superiore della norma (ULN ≤ 5 x ULN è accettabile se sono presenti metastasi epatiche).
  • Bilirubina totale ≤1,5 ​​x ULN (< 3 ULN per i pazienti con sindrome di Gilbert).
  • Clearance della creatinina ≥ 60 ml/min.
  • Tempo di protrombina e tempo di tromboplastina parziale attivata ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) per intervallo normale del laboratorio istituzionale.
  • Frazione di eiezione ≥ 50% senza sintomi attribuibili a scompenso cardiaco.
• Avere un intervallo QT normale alla valutazione dell'elettrocardiogramma di screening (ECG), definito come intervallo QT corretto (Fridericia) (QTcF) di ≤450 ms nei maschi o ≤470 ms nelle femmine.
• Per le pazienti di sesso femminile in età fertile, un test di gravidanza negativo deve essere documentato prima dell'arruolamento.
• Le pazienti di sesso femminile e maschile che sono fertili devono accettare di utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace con i loro partner sessuali durante la partecipazione allo studio.
• Avere la volontà e la capacità di rispettare le visite programmate e le procedure di studio.

Criteri di esclusione:

• - Ha ricevuto chemioterapia citotossica, agenti sperimentali o radiazioni entro 14 giorni dall'inizio del farmaco in studio o 5 emivite, a seconda di quale sia la più breve, e con recupero di tossicità clinicamente significative da quella terapia.
• - Ha ricevuto anticorpi monoclonali o ha subito un intervento chirurgico entro 30 giorni dalla prima dose del farmaco in studio.
• - È stato diagnosticato un altro tumore maligno primario negli ultimi 3 anni dall'inizio del farmaco in studio (ad eccezione di carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato, carcinoma cervicale in situ o carcinoma della prostata).
• Avere metastasi del SNC che sono sintomatiche, neurologicamente instabili o che richiedono una dose crescente di corticosteroidi.
• Avere coinvolgimento meningeo o compressione del midollo spinale.

• Avere malattie cardiovascolari significative, non controllate o attive, che includono in particolare, ma non limitate a:

  • Infarto del miocardio (MI) entro 6 mesi prima della prima dose.
  • Angina instabile entro 6 mesi prima della prima dose.
  • Storia di insufficienza cardiaca congestizia (CHF).
  • Storia di aritmia atriale clinicamente significativa.
  • Qualsiasi storia di aritmia ventricolare.
  • Accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio nei 6 mesi precedenti la prima dose.
• Avere una storia o la presenza di malattia interstiziale polmonare o polmonite correlata al farmaco.
• Avere un'infezione in corso o attiva.
• I pazienti con HBV e HCV attivi sono esclusi a meno che non siano in trattamento per HBV e HCV.
• Avere una storia di sanguinamento gastrointestinale (GI) significativo o attivo entro 3 mesi dalla prima dose.
• Pazienti in terapia immunosoppressiva.
• Pazienti con occlusione della vena retinica e distacco epiteliale del pigmento retinico.
• Su farmaci che sono potenti e moderati inibitori e induttori del CYP3A4.
• Pazienti con compromissione epatica da moderata a grave (Child Pugh B e C).
• Pazienti con anamnesi di gravi reazioni cutanee allergiche o condizioni cutanee attuali.