Regorafenib per meningioma ricorrente di grado 2 e 3 (studio MIRAGE) (MIRAGE)

Criterio di inclusione:

• Il soggetto deve comprendere e firmare volontariamente un ICF prima che venga condotta qualsiasi valutazione/procedura relativa allo studio
• Pazienti in grado di assumere farmaci per via orale
• Il soggetto è disposto e in grado di aderire al programma delle visite dello studio e agli altri requisiti del protocollo.
• Diagnosi istologica del meningioma di grado 2 o grado 3 secondo la classificazione OMS 2021
• Progressione documentata radiologicamente (crescita planare stimata >15% - misurata nell'area tumorale bidimensionale - entro i 6 mesi precedenti o sviluppo di una nuova lesione)
• Non idoneo a ulteriori interventi chirurgici e/o radioterapia
• almeno 1 lesione misurabile (minimo 10 x 10 mm) alla risonanza magnetica basale
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) da 0 a 1 (o KPS ³70)
• Maschio o femmina di età ≥ 18 anni
• I soggetti devono avere un'aspettativa di vita di almeno 6 mesi
• Tessuto tumorale incluso in paraffina disponibile (obbligatorio)
• Dosaggio di desametasone o steroide equivalente nei 7 giorni precedenti la randomizzazione ≤4 mg/die
• Dosaggio stabile o decrescente di steroidi per 7 giorni prima della randomizzazione.
• Adeguata funzionalità cardiaca e adeguata funzionalità epatica, renale ed ematologica
• Il soggetto deve presentare i seguenti valori di laboratorio allo screening entro 14 giorni prima di iniziare Regorafenib:
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L senza il supporto del fattore di crescita per 7 giorni (14 giorni se il soggetto ha ricevuto pegfilgrastim).
• Emoglobina (Hgb) ≥10 g/dl
• Conta piastrinica (plt) ≥100x 109/L
• Concentrazione sierica di potassio entro limiti normali o correggibile con integratori
• Transaminasi glutammico ossalacetica sierica (SGOT)/aspartato aminotransferasi (AST) e glutammato piruvico transaminasi sierica (SGPT)/alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3,0 x limite superiore della norma (ULN).
• Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 x ULN
• Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o velocità di filtrazione glomerulare misurata (GFR) ≥ 50 ml/min/1,73 m2 utilizzando un marcatore di filtrazione esogeno come ioexolo, inulina, 51Cr EDTA o 1125 iotalamato, o clearance della creatinina ≥ 50 ml/min utilizzando l'equazione di Cockroft-Gault.
• Albumina sierica > 3,5 g/dL
• PT (o INR) e APTT entro il range normale
• Per le donne che non sono in postmenopausa (cioè < 2 anni dopo l'ultima mestruazione) o chirurgicamente sterili (assenza di ovaie e/o utero) e che sono sessualmente attive: accordo sull'uso di un metodo contraccettivo adeguato (contraccettivi orali, dispositivo contraccettivo intrauterino, o metodo contraccettivo di barriera in combinazione con gel spermicida) durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• Per i pazienti di sesso maschile che sono partner di donne in premenopausa: accordo all'uso di un metodo contraccettivo di barriera durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• Sono ammessi partecipanti con diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo che richiede solo la sostituzione ormonale, disturbi della pelle (come vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono un trattamento sistemico o condizioni che non si prevede si ripresentino in assenza di un fattore scatenante esterno.

Criteri di esclusione:

• Stanno assumendo forti inibitori del CYP3A4 del citocromo P (CYP) (ad esempio claritromicina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, nelfinavir, posaconazolo, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazolo) o forti induttori del CYP3A4 (ad esempio carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina, erba di San Giovanni)
• Ricevere una terapia attiva aggiuntiva, concomitante, per il meningioma al di fuori dello studio.
• Malattia esterna al cervello (es. midollo spinale o osso o metastasi ad un organo distante)
• Candidato per un intervento palliativo urgente per malattia primaria (ad esempio, ernia imminente) a giudizio dello sperimentatore
• Storia di allergia o ipersensibilità a uno qualsiasi dei trattamenti in studio o a uno qualsiasi dei loro eccipienti.
• In presenza di intento terapeutico di anticoagulare il paziente:,INR o PT e aPTT fuori dai limiti terapeutici (secondo lo standard medico in istituzione)
• Impossibile o non disposto a sottoporsi a scansioni MRI cerebrali con gadolinio per via endovenosa (IV).
• Anamnesi di un altro tumore maligno nei 3 anni precedenti, con un intervallo libero da malattia < 3 anni. Sono idonei i pazienti con anamnesi di cancro in situ o di cancro della pelle a cellule basali o squamose.
• Ferita grave, che non guarisce, ulcera, frattura ossea o ascesso.
• Qualsiasi accidente cerebrovascolare (inclusi attacchi ischemici transitori) negli ultimi 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Avere un'infezione in corso con gravità di grado 2 o superiore (CTCAE 5.0)
• Qualsiasi emorragia o evento di sanguinamento di grado ≥ 3 in base ai criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI), emorragia intracranica di grado 2 o evento trombotico/embolico persistente entro 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio .
• Malattia cardiaca incontrollata o grave (ad es. storia di angina instabile, infarto miocardico, stent coronarico o intervento di bypass negli ultimi 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio), insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, aritmia cardiaca grave non controllata (incluso flutter/fibrillazione atriale ), necessità di supporto inotropo o uso di dispositivi per patologie cardiache (ad es. pacemaker/defibrillatori) o ipertensione (i partecipanti con pressione arteriosa sistolica [PA] > 160 mmHg o pressione diastolica > 100 mmHg nonostante una gestione medica ottimale devono essere escluso).
• Storia di malattia polmonare interstiziale, storia di dispnea lentamente progressiva e tosse improduttiva, sarcoidosi, silicosi, fibrosi polmonare idiopatica, polmonite da ipersensibilità polmonare o versamento pleurico sintomatico.
• Malattia autoimmune attiva, nota o sospetta, incluso lupus eritematoso sistemico, tiroidite di Hashimotos, sclerodermia, poliarterite nodosa o epatite autoimmune.
• Anamnesi nota di epatite B, virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezione attiva da epatite C che richiede trattamento con terapia antivirale. Nota: il test HIV non è richiesto in assenza di sospetto clinico.
• Storia di diatesi emorragica (indipendentemente dalla gravità).
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa (ad esempio, ascite sintomatica), ma non limitata a infezione in corso o attiva.
• Lipasi persistente di grado ≥ 3 (> 2,0 - 5,0 x limite superiore della norma [ULN] con segni o sintomi; > 5,0 x ULN e asintomatico).
• Proteinuria persistente > 3,5 g/24 ore misurata dal rapporto proteine-creatinina nelle urine da un campione di urina casuale (≥ Grado 3, CTCAE 5,0)
• Avere qualsiasi condizione di malassorbimento
• Qualsiasi condizione che potrebbe rendere il soggetto non conforme alle procedure dello studio e/o ai requisiti dello studio, a giudizio dello sperimentatore (ad esempio: deterioramento cognitivo, malattia psichiatrica, ecc.).