Doravirina per persone con eccessivo aumento di peso con inibitori dell'integrasi e tenofovir alafenamide

Criterio di inclusione:

• Capacità e volontà del partecipante o del tutore/rappresentante legale di fornire il consenso informato.
• HIV-1, documentato da qualsiasi test HIV rapido autorizzato o kit di test immunoenzimatico HIV o chemiluminescenza (E/CIA) in qualsiasi momento prima dell'ingresso nello studio e confermato da un Western blot autorizzato o da un secondo test anticorpale con un metodo diverso da quello iniziale rapido HIV e/o E/CIA, o dall'antigene HIV-1, o dalla carica virale dell'RNA HIV-1 plasmatico. Se non è disponibile un test HIV rapido o un kit di test HIV-1 E/CIA approvato dalla FDA, è possibile eseguire due valori di HIV-1 RNA ≥2000 copie/mL a distanza di almeno 24 ore da qualsiasi laboratorio statunitense che disponga di un laboratorio clinico Certificazione Improvement Amendments (CLIA) o equivalente, o da qualsiasi laboratorio non statunitense che sia conforme al DAIDS Good Clinical Laboratory Practice (GCLP) e, se esegue il test HIV-1 RNA, sia certificato Virology Quality Assurance (VQA).

NOTA: il termine "concesso in licenza" si riferisce a un kit approvato dalla FDA degli Stati Uniti o, per i siti situati in paesi diversi dagli Stati Uniti, a un kit che è stato certificato o concesso in licenza da un organismo di supervisione all'interno di tale paese e convalidato internamente.

Le linee guida dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) e dei CDC (Centers for Disease Control and Prevention) impongono che la conferma del risultato del test iniziale debba utilizzare un test diverso da quello utilizzato per la valutazione iniziale. Un test rapido iniziale reattivo deve essere confermato da un altro tipo di test rapido o da un E/CIA basato su una diversa preparazione dell'antigene e/o su un diverso principio del test (ad es. -1 Carica virale dell'RNA.

• Attualmente, in regime BIC (bictegravir), DTG (dolutegravir) o RAL (raltegravir) + TAF/FTC (o TAF/3TC) con ≥48 settimane di dosaggio INSTI+TAF/FTC (o TAF/3TC) prima dell'ingresso nello studio .

NOTA A: I partecipanti che non hanno iniziato TAF nello stesso momento in cui hanno iniziato un INSTI saranno idonei se hanno iniziato TAF/FTC (o TAF/3TC) ≥48 settimane prima dell'ingresso nello studio.

NOTA B: I partecipanti sottoposti a sostituzioni all'interno della classe INSTI (incluso da EVG (elvitegravir) a BIC, DTG o RAL) saranno idonei se la sostituzione è avvenuta ≥24 settimane prima dell'ingresso nello studio.

NOTA C: Ai partecipanti sono consentiti intervalli di aderenza ART di ≤7 giorni (ovvero dosi dimenticate), con un massimo di 3 intervalli nelle 48 settimane precedenti l'ingresso nello studio.

• - Capacità di acquisire NRTI (TAF/FTC o TAF/3TC e TDF/FTC o TDF/3TC) e INSTI attraverso le cure abituali per la durata dello studio.
• Un BMI ≥27,5 kg/m2 allo screening.
• Un aumento di peso non intenzionale >10% negli 1-3 anni successivi all'inizio o al passaggio alla ART basata su INSTI e con ≥48 settimane di TAF/FTC (o TAF/3TC) prima dell'arruolamento, come accertato dalle cartelle cliniche, senza altri esami medici ragione apparente per spiegare prontamente l'aumento di peso (incluso, ma non limitato a, uso concomitante di farmaci [ad esempio, corticosteroidi], malattia di Cushing, recente ricovero prolungato, ecc.), secondo l'opinione del ricercatore del sito
• Nessun piano noto per modificare o iniziare farmaci noti per essere associati a significativi cambiamenti di peso durante il periodo di studio.
• Accetta di aderire all'ART assegnata durante il periodo di studio
• Almeno un livello di HIV-1 RNA <50 copie/mL (o inferiore al limite inferiore di rilevamento dell'HIV-1 RNA disponibile presso il centro se il limite inferiore di rilevamento è >50) eseguito nelle 48 settimane precedenti (≤48 settimane) per studiare lo screening e almeno un livello di HIV-1 RNA <50 copie/mL ≥48 settimane prima dello screening dello studio, utilizzando un test approvato dalla FDA eseguito da qualsiasi laboratorio statunitense che abbia una certificazione CLIA o equivalente, o presso qualsiasi rete laboratorio non statunitense approvato e certificato VQA. I valori dell'HIV-1 RNA prima della visita di screening saranno valutati per l'idoneità dal centro e le date e i valori del test non devono essere inseriti in una eCRF.
• Screening di HIV-1 RNA <50 copie/mL (o al di sotto del limite inferiore di rilevamento dell'HIV-1 RNA disponibile se il limite inferiore di rilevamento è >50) eseguito entro 45 giorni prima dell'ingresso nello studio da qualsiasi laboratorio statunitense che possieda una certificazione CLIA o un suo equivalente, o presso qualsiasi laboratorio non statunitense approvato dalla rete che sia certificato VQA.
• Per le partecipanti in grado di rimanere incinte, test di gravidanza su siero o urina negativi entro 45 giorni prima dell'ingresso nello studio da parte di qualsiasi clinica o laboratorio statunitense che abbia una certificazione CLIA o suo equivalente, o che stia utilizzando un test point of care (POC)/esente da CLIA , o presso qualsiasi laboratorio o clinica non statunitense approvato dalla rete che operi in conformità con GCLP e partecipi a programmi di garanzia della qualità esterni appropriati.

NOTA: i partecipanti in grado di rimanere incinta sono definiti come individui a cui è stato assegnato un sesso femminile alla nascita e con potenziale riproduttivo; (cioè, hanno raggiunto il menarca e che non sono state in post-menopausa per almeno 24 mesi consecutivi e non sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica come isterectomia, ovariectomia bilaterale, legatura delle tube o salpingectomia). Ciò include gli uomini transgender che potrebbero rimanere incinti se le mestruazioni non fossero soppresse. L'anamnesi riportata dalle partecipanti è una documentazione accettabile della menopausa.

• I partecipanti impegnati in attività sessuali e in grado di rimanere incinta devono accettare di utilizzare la contraccezione durante il farmaco in studio (circa 48 settimane) e per 8 settimane dopo la fine dello studio. Deve essere utilizzato almeno uno dei seguenti metodi contraccettivi:

  • Dispositivo intrauterino (IUD)
  • Contraccettivo a base di ormoni
  • Sterilizzazione del partner (ovvero vasectomia) ed è l'unico partner per il partecipante.

NOTA: il rapporto del partecipante sulla sterilizzazione del partner è accettabile.

• I partecipanti transgender che stanno attualmente assumendo ormoni devono assumere una dose ormonale stabile per> 12 settimane prima dell'ingresso nello studio. I partecipanti transgender non dovrebbero avere piani attivi per cambiare il loro regime ormonale o la dose durante il periodo di studio.

NOTA: poiché alcuni partecipanti transgender possono anche utilizzare ormoni acquistati al di fuori del sistema medico (ad esempio, ormoni di strada), la storia del farmaco dovrebbe includere domande sull'uso di questi agenti.

• I seguenti valori di laboratorio ottenuti entro 45 giorni prima dell'ingresso nello studio da qualsiasi laboratorio statunitense che abbia una certificazione CLIA o equivalente, o presso qualsiasi laboratorio non statunitense approvato dalla rete che operi in conformità con GCLP e partecipi a programmi di garanzia della qualità esterni appropriati:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >750 cellule/mm3
  • Emoglobina >10 g/dL per i maschi e >9 g/dL per le femmine (in base al sesso alla nascita)
  • Clearance della creatinina calcolata ≥50 mL/min come stimato dall'equazione CKD-EPI (un calcolatore è disponibile su: https://qxmd.com/calculate/calculator_251/egfr-using-ckd-epi)
  • Aspartato aminotransferasi (AST) (SGOT) <3x ULN
  • Alanina aminotransferasi (ALT) (SGPT) <3x ULN

Criteri di esclusione:

• Evidenza storica o attuale delle mutazioni K65R/E/N o M184V/I (per i partecipanti sottoposti a genotipizzazione dell'HIV-1), a causa del potenziale di rimbalzo virale dopo il passaggio da un regime basato su INSTI- a NNRTI.
• Evidenze storiche o attuali di mutazioni importanti associate a qualsiasi resistenza agli NNRTI.

NOTA: fare riferimento all'elenco delle mutazioni IAS-USA 2019, comprese le sostituzioni significative nelle posizioni 100, 101, 103, 106, 138, 179, 181, 188, 190, 221, 225, 227, 230 o 234 [22].

• Anamnesi di precedente fallimento virologico secondo il parere del ricercatore del sito. Ad esempio, un HIV-1 RNA plasmatico confermato >1000 copie/mL dopo aver raggiunto la soppressione virale.
• Precedente esposizione a nevirapina monodose per la prevenzione della trasmissione dell'HIV da genitore a figlio.
• Qualsiasi storia di significativa tossicità renale durante l'assunzione di TDF (come determinato dal ricercatore del sito).
• Attualmente in allattamento o incinta, o con intenzione di rimanere incinta durante la durata dello studio.

• Inizio o cessazione anticipata di uno qualsiasi dei seguenti farmaci durante il periodo di studio:

  • Antipsicotici (ad es. clozapina, olanzapina, risperidone, ecc.) e antidepressivi (antidepressivi triciclici, ad es. amitriptilina, nortriptilina, ecc.; inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, ad es. , selegilina) associato all'aumento di peso
  • Anticonvulsivanti/stabilizzatori dell'umore associati all'aumento di peso (ad es. litio, acido valproico) o alla perdita di peso (ad es. topiramato)
  • Ormoni sostitutivi della tiroide
  • Agenti antidiabetici noti per causare perdita di peso (ad esempio, agonisti del recettore del GLP-1 come exenatide, dulaglutide, semaglutide, metformina e inibitori del SGLT-2 come canagliflozin, dapagliflozin, ecc.).

NOTA A: Sono ammissibili i partecipanti che attualmente ricevono antipsicotici, antidepressivi, anticonvulsivanti/stabilizzatori dell'umore e ormoni tiroidei sostitutivi senza modifiche della dose per almeno 12 settimane prima dell'ingresso.

NOTA B: I partecipanti che attualmente ricevono agenti antidiabetici noti per causare perdita di peso senza modifiche della dose per almeno 24 settimane prima dell'ingresso sono idonei.

• Pianificazione di sottoporsi a chirurgia bariatrica o avviare cambiamenti significativi nella dieta o nell'esercizio fisico durante il periodo di studio (ad esempio, programmi strutturati per la perdita di peso come Weight Watchers), come determinato dal rapporto del partecipante.
• Allergia/sensibilità nota o qualsiasi ipersensibilità ai componenti del farmaco in studio o alla sua formulazione.
• Uso o dipendenza attiva di droghe o alcol che, a parere del ricercatore del sito, interferirebbe con la capacità di aderire ai requisiti dello studio o cessazione dell'uso di metanfetamine di routine entro 60 giorni prima dell'ingresso nello studio.

NOTA: l'uso di metanfetamina di routine è considerato > 4 giorni a settimana.

• Malattia acuta o grave che richieda trattamento sistemico e/o ricovero in ospedale entro 30 giorni prima dell'ingresso.
• Una storia di una diagnosi di osteoporosi o osteopenia.