Doravirin für Personen mit übermäßiger Gewichtszunahme unter Integrase-Inhibitoren und Tenofovir Alafenamid

Einschlusskriterien:

• Fähigkeit und Bereitschaft des Teilnehmers oder Erziehungsberechtigten/Vertreters, eine Einverständniserklärung abzugeben.
• HIV-1, dokumentiert durch einen lizenzierten HIV-Schnelltest oder HIV-Enzym- oder Chemilumineszenz-Immunoassay (E/CIA)-Testkit zu einem beliebigen Zeitpunkt vor Studieneintritt und bestätigt durch einen lizenzierten Western Blot oder einen zweiten Antikörpertest mit einer anderen als der ursprünglichen Methode schnelles HIV und/oder E/CIA oder durch HIV-1-Antigen oder Plasma-HIV-1-RNA-Viruslast. Wenn kein HIV-Schnelltest oder kein von der FDA zugelassener HIV-1-E/CIA-Testkit verfügbar ist, können zwei HIV-1-RNA-Werte ≥2000 Kopien/ml im Abstand von mindestens 24 Stunden von jedem US-Labor durchgeführt werden, das über ein klinisches Labor verfügt Improvement Amendments (CLIA)-Zertifizierung oder einer gleichwertigen Zertifizierung oder von einem Labor außerhalb der USA, das DAIDS Good Clinical Laboratory Practice (GCLP)-konform und, wenn es HIV-1-RNA-Tests durchführt, von Virology Quality Assurance (VQA)-zertifiziert ist.

HINWEIS: Der Begriff „lizenziert“ bezieht sich auf ein von der US-amerikanischen FDA zugelassenes Kit oder für Standorte in anderen Ländern als den Vereinigten Staaten auf ein Kit, das von einer Aufsichtsbehörde in diesem Land zertifiziert oder lizenziert und intern validiert wurde.

Die Richtlinien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) und der CDC (Centers for Disease Control and Prevention) schreiben vor, dass zur Bestätigung des anfänglichen Testergebnisses ein Test verwendet werden muss, der sich von dem für die anfängliche Beurteilung verwendeten unterscheidet. Ein reaktiver anfänglicher Schnelltest sollte entweder durch eine andere Art von Schnelltest oder einen E/CIA, der auf einer anderen Antigenpräparation und/oder einem anderen Testprinzip (z. B. indirekt versus kompetitiv) basiert, oder durch einen Western Blot oder einen Plasma-HIV bestätigt werden -1 RNA-Viruslast.

• Derzeit auf einem BIC (Bictegravir), DTG (Dolutegravir) oder RAL (Raltegravir) +TAF/FTC (oder TAF/3TC)-Schema mit ≥48 Wochen INSTI+TAF/FTC (oder TAF/3TC)-Dosierung vor Studieneintritt .

ANMERKUNG A: Teilnehmer, die nicht gleichzeitig mit TAF und INSTI begonnen haben, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie TAF/FTC (oder TAF/3TC) ≥48 Wochen vor Studieneintritt begonnen haben.

ANMERKUNG B: Teilnehmer, die Substitutionen innerhalb der INSTI-Klasse unterzogen wurden (einschließlich von EVG (Elvitegravir) zu BIC, DTG oder RAL), sind teilnahmeberechtigt, wenn die Substitution ≥ 24 Wochen vor Studieneintritt erfolgte.

ANMERKUNG C: Den Teilnehmern sind ART-Einhaltungslücken von ≤ 7 Tagen (d. h. vergessene Dosen) mit maximal 3 Lücken in den 48 Wochen vor Studieneintritt gestattet.

• Fähigkeit, NRTIs (TAF/FTC oder TAF/3TC und TDF/FTC oder TDF/3TC) und INSTI durch die übliche Pflege für die Dauer der Studie zu erwerben.
• Ein BMI ≥ 27,5 kg/m2 beim Screening.
• Eine unbeabsichtigte Gewichtszunahme von > 10 % in den 1-3 Jahren nach Beginn oder Wechsel zu INSTI-basierter ART und mit ≥ 48 Wochen TAF/FTC (oder TAF/3TC) vor der Aufnahme, wie aus klinischen Aufzeichnungen festgestellt, ohne andere medizinische Behandlung offensichtlicher Grund, die Gewichtszunahme ohne Weiteres zu erklären (einschließlich, aber nicht beschränkt auf, gleichzeitige Einnahme von Medikamenten [z. B. Kortikosteroide], Morbus Cushing, neuerlicher längerer Krankenhausaufenthalt usw.), nach Meinung des Ermittlers vor Ort.
• Keine bekannten Pläne zur Änderung oder Einführung von Medikamenten, die bekanntermaßen mit signifikanten Gewichtsveränderungen während des Studienzeitraums verbunden sind.
• Stimmen Sie zu, sich während des Studienzeitraums an die zugewiesene ART zu halten
• Mindestens ein HIV-1-RNA-Level < 50 Kopien/ml (oder unterhalb der unteren Nachweisgrenze für HIV-1-RNA, die am Standort verfügbar ist, wenn die untere Nachweisgrenze > 50 ist), durchgeführt in den 48 Wochen davor (≤ 48 Wochen) zum Studienscreening und mindestens ein HIV-1-RNA-Level <50 Kopien/ml ≥48 Wochen vor dem Studienscreening, unter Verwendung eines von der FDA zugelassenen Assays, der von einem US-Labor durchgeführt wurde, das über eine CLIA-Zertifizierung oder eine gleichwertige Zertifizierung verfügt, oder von einem beliebigen Netzwerk -zugelassenes Nicht-US-Labor, das VQA-zertifiziert ist. HIV-1-RNA-Werte vor dem Screening-Besuch werden vom Standort auf Eignung geprüft, und Assay-Daten und -Werte müssen nicht in einen eCRF eingegeben werden.
• Screening von HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml (oder unterhalb der verfügbaren unteren Nachweisgrenze für HIV-1-RNA, wenn die untere Nachweisgrenze > 50 ist), durchgeführt innerhalb von 45 Tagen vor Studieneintritt durch ein US-Labor, das über eine CLIA-Zertifizierung verfügt oder einem Äquivalent, oder in einem vom Netzwerk zugelassenen Nicht-US-Labor, das VQA-zertifiziert ist.
• Für Teilnehmerinnen, die schwanger werden können, negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest innerhalb von 45 Tagen vor Studieneintritt durch eine US-Klinik oder ein Labor, das über eine CLIA-Zertifizierung oder eine gleichwertige Zertifizierung verfügt oder einen Point-of-Care (POC)/CLIA-waived Test verwendet , oder in einem vom Netzwerk zugelassenen Labor oder einer Klinik außerhalb der USA, die gemäß GCLP arbeitet und an geeigneten externen Qualitätssicherungsprogrammen teilnimmt.

HINWEIS: Teilnehmerinnen, die schwanger werden können, sind definiert als Personen, denen bei der Geburt ein weibliches Geschlecht zugeordnet wurde und die ein reproduktives Potenzial haben; (d. h. die die Menarche erreicht haben und die seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten nicht postmenopausal waren und sich keiner chirurgischen Sterilisation wie Hysterektomie, bilateraler Oophorektomie, Tubenligatur oder Salpingektomie unterzogen haben). Dazu gehören Transgender-Männer, die schwanger werden könnten, wenn die Menstruation nicht unterdrückt würde. Die von den Teilnehmern berichtete Anamnese ist eine akzeptable Dokumentation der Menopause.

• Teilnehmerinnen, die sexuelle Aktivitäten ausüben und schwanger werden können, müssen zustimmen, während der Behandlung mit dem Studienmedikament (ca. 48 Wochen) und für 8 Wochen nach dem Ende der Studie Verhütungsmittel anzuwenden. Mindestens eine der folgenden Verhütungsmethoden muss angewendet werden:

  • Intrauterinpessar (IUP)
  • Hormonbasiertes Verhütungsmittel
  • Partnersterilisation (d. h. Vasektomie) und ist der einzige Partner für den Teilnehmer.

HINWEIS: Der Teilnehmerbericht der Partnersterilisation ist akzeptabel.

• Transgender-Teilnehmer, die derzeit Hormone einnehmen, müssen vor Studienbeginn > 12 Wochen lang eine stabile Hormondosis erhalten. Transgender-Teilnehmer sollten keine aktiven Pläne haben, ihre Hormonbehandlung oder -dosis während des Studienzeitraums zu ändern.

HINWEIS: Da einige Transgender-Teilnehmer auch Hormone verwenden können, die außerhalb des medizinischen Systems gekauft wurden (z. B. Straßenhormone), sollte die Medikamentenanamnese Fragen zur Verwendung dieser Mittel enthalten.

• Die folgenden Laborwerte, die innerhalb von 45 Tagen vor Studieneintritt von einem US-Labor mit einer CLIA-Zertifizierung oder einer gleichwertigen Zertifizierung oder einem vom Netzwerk zugelassenen Nicht-US-Labor erhalten wurden, das gemäß GCLP arbeitet und an geeigneten externen Qualitätssicherungsprogrammen teilnimmt:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >750 Zellen/mm3
  • Hämoglobin >10 g/dl für Männer und >9 g/dl für Frauen (basierend auf dem Geschlecht bei der Geburt)
  • Berechnete Kreatinin-Clearance ≥50 ml/min, geschätzt durch die CKD-EPI-Gleichung (ein Rechner ist verfügbar unter: https://qxmd.com/calculate/calculator_251/egfr-using-ckd-epi)
  • Aspartataminotransferase (AST) (SGOT) <3x ULN
  • Alaninaminotransferase (ALT) (SGPT) <3x ULN

Ausschlusskriterien:

• Historischer oder aktueller Nachweis der K65R/E/N- oder M184V/I-Mutationen (für Teilnehmer, die sich einer HIV-1-Genotypisierung unterzogen haben), aufgrund der Möglichkeit eines Virusrebounds nach dem Wechsel von einem INSTI- zu einem NNRTI-basierten Regime.
• Historische oder aktuelle Hinweise auf größere Mutationen im Zusammenhang mit einer NNRTI-Resistenz.

HINWEIS: Siehe Mutationsliste IAS-USA 2019, einschließlich signifikanter Substitutionen an den Positionen 100, 101, 103, 106, 138, 179, 181, 188, 190, 221, 225, 227, 230 oder 234 [22].

• Anamnese eines früheren virologischen Versagens nach Meinung des Prüfarztes. Zum Beispiel eine bestätigte Plasma-HIV-1-RNA > 1000 Kopien/ml, nachdem eine virale Suppression erreicht wurde.
• Frühere Exposition gegenüber einer Einzeldosis Nevirapin zur Prävention der Eltern-Kind-Übertragung von HIV.
• Jegliche signifikante Nierentoxizität in der Vorgeschichte während der Einnahme von TDF (wie vom Prüfer vor Ort festgestellt).
• Derzeit stillen oder schwanger sind oder beabsichtigen, während der Dauer der Studie schwanger zu werden.

• Voraussichtlicher Beginn oder Absetzen eines der folgenden Medikamente während des Studienzeitraums:

  • Antipsychotika (z. B. Clozapin, Olanzapin, Risperidon usw.) und Antidepressiva (trizyklische Antidepressiva, z. B. Amitriptylin, Nortriptylin usw.); selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, z. B. Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin usw.; und Monoaminooxidase-Hemmer, z. , Selegilin) ​​im Zusammenhang mit Gewichtszunahme
  • Antikonvulsiva/Stimmungsstabilisatoren im Zusammenhang mit Gewichtszunahme (z. B. Lithium, Valproinsäure) oder Gewichtsverlust (z. B. Topiramat)
  • Schilddrüsenersatzhormone
  • Antidiabetika, von denen bekannt ist, dass sie Gewichtsverlust verursachen (z. B. GLP-1-Rezeptoragonisten wie Exenatid, Dulaglutid, Semaglutid, Metformin und SGLT-2-Inhibitoren wie Canagliflozin, Dapagliflozin usw.).

HINWEIS A: Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer, die derzeit Antipsychotika, Antidepressiva, Antikonvulsiva/Stimmungsstabilisatoren und Schilddrüsenersatzhormone ohne Dosisanpassungen für mindestens 12 Wochen vor der Einreise erhalten.

ANMERKUNG B: Teilnehmer, die derzeit Antidiabetika erhalten, von denen bekannt ist, dass sie Gewichtsverlust verursachen, ohne Dosisänderungen für mindestens 24 Wochen vor der Einreise, sind teilnahmeberechtigt.

• Planen, sich einer bariatrischen Operation zu unterziehen oder innerhalb des Studienzeitraums signifikante Ernährungs- oder Bewegungsänderungen einzuleiten (z. B. strukturierte Gewichtsabnahmeprogramme wie Weight Watchers), wie im Teilnehmerbericht festgelegt.
• Bekannte Allergie/Empfindlichkeit oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile des Studienmedikaments oder seiner Formulierung.
• Aktiver Drogen- oder Alkoholkonsum oder -abhängigkeit, die nach Meinung des Prüfarztes die Fähigkeit beeinträchtigen würden, die Studienanforderungen einzuhalten, oder Beendigung des routinemäßigen Methamphetaminkonsums innerhalb von 60 Tagen vor Studieneintritt.

HINWEIS: Der routinemäßige Methamphetaminkonsum gilt als >4 Tage pro Woche.

• Akute oder schwere Erkrankung, die innerhalb von 30 Tagen vor der Einreise eine systemische Behandlung und/oder einen Krankenhausaufenthalt erfordert.
• Eine Geschichte einer Diagnose von Osteoporose oder Osteopenie.