Valutare le cellule T autologhe TCRT-ESO-A2 che esprimono TCR specifico per NY-ESO-1 in soggetti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

1. In grado di comprendere e firmare volontariamente un modulo di consenso informato (ICF).
2. Età ≥18 anni al momento del consenso informato.
3. HLA-A*0201 positivo al test ad alta risoluzione.

4. Uno qualsiasi dei seguenti tumori solidi con espressione positiva di NY-ESO-1 caratterizzata da IHC:

   1. Cancro della testa e del collo con ≥85% di cellule tumorali con punteggio ≥1+.
   2. Carcinoma epatocellulare con ≥20% di cellule tumorali con punteggio ≥1+.
   3. Carcinoma polmonare a cellule squamose con ≥20% di cellule tumorali con punteggio ≥1+.
   4. Sarcoma sinoviale con ≥65% di cellule con punteggio ≥1+.
   5. Carcinoma mammario triplo negativo con ≥20% di cellule con punteggio ≥1+.
5. Ha ricevuto una terapia curativa o palliativa standard, inclusa qualsiasi terapia mirata basata sullo stato di mutazione del proprio cancro o tumori solidi avanzati per i quali non esiste una terapia accettata, le terapie standard non sono più efficaci o il soggetto rifiuta una terapia standard aggiuntiva.
6. Malattia misurabile come definita da RECIST 1.1 (Eisenhauer 2009).
7. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.
8. Aspettativa di vita >4 mesi.

9. Adeguato stato ematologico come dimostrato dal non richiedere supporto trasfusionale o fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) per mantenere:

   1. Conta dei globuli bianchi ≥3.000/mcL.
   2. Conta assoluta dei neutrofili ≥1.000/mcL.
   3. Conta piastrinica ≥100.000/mcL.
   4. Emoglobina ≥9,0 g/dL.

10. Funzionalità epatica adeguata come dimostrata da:

    1. Alanina transaminasi sierica (ALT) e aspartato transaminasi (AST) ≤3 × limite superiore della norma, tranne nei soggetti con metastasi epatiche, che devono avere AST e ALT ≤5 × limite superiore della norma.
    2. Bilirubina totale ≤1,5 ​​× limite superiore della norma, tranne nei soggetti con sindrome di Gilbert, che devono avere bilirubina totale ≤3,0 × limite superiore della norma.
11. Clearance della creatinina ≥50 ml/min. La clearance della creatinina nei soggetti di età <65 anni può essere stimata mediante la formula di Cockcroft-Gault. I soggetti di età ≥65 anni devono avere la funzionalità renale misurata mediante la raccolta della creatinina nelle urine delle 24 ore o mediante la velocità di filtrazione glomerulare della medicina nucleare.

12. Terapie precedenti:

    1. La terapia mirata o l'immunoterapia devono essere completate almeno 4 settimane prima della leucaferesi.
    2. La chemioterapia deve essere completata almeno 3 settimane prima della leucaferesi.
    3. La terapia con corticosteroidi sistemici o altra terapia immunosoppressiva deve essere completata almeno 2 settimane prima della leucaferesi.
13. Recupero da precedenti interventi chirurgici o reazioni avverse correlate al trattamento <grado 2 CTCAE (ad eccezione di tossicità come alopecia o vitiligine o tossicità che possono essere permanenti come la neuropatia) prima della chemioterapia di linfodeplezione.
14. Uomini che sono sterili (inclusa la vasectomia confermata dall'analisi del seme post vasectomia) o accettano di utilizzare un preservativo con spermicida e di non donare lo sperma durante lo studio e fino a quando la persistenza di TCRT-ESO-A2 non viene più rilevata da qPCR o fino a 15 anni.
15. Donne in età fertile a causa di sterilizzazione chirurgica (almeno 6 settimane dopo ovariectomia chirurgica bilaterale con o senza isterectomia o legatura delle tube) confermata da anamnesi medica o menopausa (cioè assenza di sanguinamento mestruale per più di 12 mesi in una donna di età ≥ 45 anni), OPPURE le donne in età fertile che risultano negative al test di gravidanza allo screening basato sul test di gravidanza su siero devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace dal momento dello screening fino a quando la persistenza di TCRT-ESO-A2 non viene più rilevata da qPCR o fino a 15 anni. Nota: Metodi contraccettivi altamente efficaci che determinano un basso tasso di fallimento (cioè, <1% all'anno) se usati in modo coerente e corretto includono la contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, intravaginale o transdermica ), contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, iniettabile o impiantabile), dispositivo intrauterino, sistema di rilascio ormonale intrauterino, occlusione tubarica bilaterale, partner vasectomizzato o astinenza sessuale. La vera astinenza, quando in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto, è considerata un metodo altamente efficace solo se definita come astensione da rapporti eterosessuali durante l'intero periodo di partecipazione allo studio e fino a quando la persistenza di TCRT-ESO-A2 non è più rilevato da qPCR. L'affidabilità dell'astinenza sessuale deve essere valutata in relazione alla durata dello studio clinico e allo stile di vita preferito e abituale del soggetto. L'astinenza periodica (ad es. Calendario, ovulazione, sintotermico e metodo post-ovulatorio) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.

5.3 Criteri di esclusione

I soggetti idonei non devono avere/essere:

1. Qualsiasi forma di immunodeficienza primaria (come malattia da immunodeficienza combinata grave o AIDS).
2. Reazioni allergiche note a qualsiasi componente dei trattamenti in questo studio.
3. Ecocardiografia (ECHO) o scansione di acquisizione multigate (MUGA) indicativa di frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≤45%.

Criteri di esclusione:

• I soggetti idonei non devono avere/essere:

  1. Qualsiasi forma di immunodeficienza primaria (come malattia da immunodeficienza combinata grave o AIDS).
  2. Reazioni allergiche note a qualsiasi componente dei trattamenti in questo studio.
  3. Ecocardiografia (ECHO) o scansione di acquisizione multigate (MUGA) indicativa di frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≤45%.
  4. Test di funzionalità polmonare del volume espiratorio forzato nel primo secondo (FEV1) ≤60% in soggetti con una storia prolungata di fumo di sigaretta (ad es. storia di fumo ≥20 pacchetti-anno).
  5. Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca instabile, malattia psichiatrica o situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
  6. Soggetti con infezione che richiede trattamento, inclusi ma non limitati a tubercolosi attiva, COVID-19, soggetti HIV positivi noti o soggetti con epatite A, B e C clinicamente attiva.
  7. Pianificazione di assumere i seguenti farmaci entro 4 settimane dall'infusione di TCRT-ESO-A2 o durante lo studio: uso sistemico a lungo termine di ormoni steroidei, idrossiurea, farmaci immunomodulatori (come interleuchina 2, interferone α o γ, GM-CSF, mTOR inibitore, cistatina, timosina, ecc.). L'uso recente di steroidi per via inalatoria o topica, 5-fluorouracile topico non è esclusivo, tuttavia, l'uso di steroidi per via inalatoria prima della leucaferesi e dei prelievi di sangue dovrebbe essere scoraggiato.
  8. Metastasi cerebrali non trattate o sintomatiche.
  9. Storia di trapianto di organi o trapianto di cellule staminali allogeniche.
  10. Diabete non controllato noto, fibrosi polmonare, malattia polmonare interstiziale, malattia polmonare acuta o insufficienza epatica.
  11. Uso precedente di qualsiasi prodotto di terapia genica.
  12. Non adatto per l'arruolamento a discrezione del Principal Investigator.