Evaluar células T autólogas TCRT-ESO-A2 que expresan TCR específico para NY-ESO-1 en sujetos con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

1. Capaz de comprender y firmar voluntariamente un formulario de consentimiento informado (ICF).
2. Edad ≥18 años al momento del consentimiento informado.
3. HLA-A*0201 positivo por prueba de alta resolución.

4. Cualquiera de los siguientes tumores sólidos con expresión positiva de NY-ESO-1 caracterizado por IHC:

   1. Cáncer de cabeza y cuello con ≥85% de células tumorales puntuadas ≥1+.
   2. Carcinoma hepatocelular con ≥20% de células tumorales puntuadas ≥1+.
   3. Carcinoma de células escamosas de pulmón con ≥20% de células tumorales puntuadas ≥1+.
   4. Sarcoma sinovial con ≥65 % de las células puntuadas ≥1+.
   5. Cáncer de mama triple negativo con ≥20 % de células con una puntuación de ≥1+.
5. Recibió terapia curativa o paliativa estándar, incluida cualquier terapia dirigida basada en el estado de mutación de su cáncer, o tumores sólidos avanzados para los cuales no existe una terapia aceptada, las terapias estándar ya no son efectivas o el sujeto rechaza la terapia estándar adicional.
6. Enfermedad medible según la definición de RECIST 1.1 (Eisenhauer 2009).
7. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤1.
8. Esperanza de vida > 4 meses.

9. Estado hematológico adecuado demostrado por no requerir transfusión de apoyo o factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) para mantener:

   1. Conteo de glóbulos blancos ≥3,000/mcL.
   2. Recuento absoluto de neutrófilos ≥1.000/mcL.
   3. Recuento de plaquetas ≥100.000/mcL.
   4. Hemoglobina ≥9,0 g/dL.

10. Función hepática adecuada demostrada por:

    1. Transaminasa sérica de alanina (ALT) y transaminasa de aspartato (AST) ≤3 × límite superior de la normalidad, excepto en sujetos con metástasis hepáticas, que deben tener AST y ALT ≤5 × límite superior de la normalidad.
    2. Bilirrubina total ≤1,5 ​​× límite superior de la normalidad, excepto en sujetos con síndrome de Gilbert, que deben tener bilirrubina total ≤3,0 × límite superior de la normalidad.
11. Depuración de creatinina ≥50 ml/min. El aclaramiento de creatinina de sujetos <65 años de edad puede estimarse mediante la fórmula de Cockcroft-Gault. Los sujetos ≥65 años de edad deben tener la función renal medida mediante la recolección de creatinina en orina de 24 horas o mediante la tasa de filtración glomerular de medicina nuclear.

12. Terapias previas:

    1. La terapia dirigida o la inmunoterapia deben completarse al menos 4 semanas antes de la leucaféresis.
    2. La quimioterapia debe completarse al menos 3 semanas antes de la leucoféresis.
    3. El corticosteroide sistémico u otra terapia inmunosupresora debe completarse al menos 2 semanas antes de la leucaféresis.
13. Recuperado de una cirugía previa o reacciones adversas relacionadas con el tratamiento a <grado 2 CTCAE (excepto toxicidades como alopecia o vitíligo o toxicidades que pueden ser permanentes como neuropatía) antes de la quimioterapia de reducción de linfocitos.
14. Hombres que son estériles (incluida la vasectomía confirmada por análisis de semen posterior a la vasectomía) o aceptan usar un condón con espermicida y no donar esperma durante el estudio y hasta que la persistencia de TCRT-ESO-A2 ya no sea detectada por qPCR o hasta 15 años.
15. Mujeres en edad fértil debido a esterilización quirúrgica (al menos 6 semanas después de la ovariectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía o ligadura de trompas) confirmada por antecedentes médicos o menopausia (es decir, sin sangrado menstrual durante más de 12 meses en una mujer de ≥ 45 años), O las mujeres en edad fértil que arrojan resultados negativos para el embarazo en la selección basada en una prueba de embarazo en suero deben estar usando un método anticonceptivo altamente efectivo desde el momento de la selección hasta que la qPCR ya no detecte la persistencia de TCRT-ESO-A2 o hasta 15 años. Nota: Los métodos anticonceptivos altamente efectivos que resultan en una baja tasa de fracaso (es decir, <1% por año) cuando se usan de manera constante y correcta incluyen anticonceptivos hormonales combinados (que contienen estrógeno y progestágeno) asociados con la inhibición de la ovulación (oral, intravaginal o transdérmico). ), anticoncepción hormonal con progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación (oral, inyectable o implantable), dispositivo intrauterino, sistema intrauterino liberador de hormonas, oclusión tubárica bilateral, pareja vasectomizada o abstinencia sexual. La verdadera abstinencia, cuando está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto, se considera un método altamente eficaz solo si se define como abstenerse de tener relaciones heterosexuales durante todo el período de participación en el estudio y hasta que la persistencia de TCRT-ESO-A2 ya no sea mayor. detectado por qPCR. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del estudio clínico y el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, método de ovulación, sintotérmico y posterior a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

5.3 Criterios de exclusión

Los sujetos elegibles no deben tener/ser:

1. Cualquier forma de inmunodeficiencia primaria (como la enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave o el SIDA).
2. Reacciones alérgicas conocidas a cualquier componente de los tratamientos en este estudio.
3. Ecocardiografía (ECHO) o exploración de adquisición multigated (MUGA) indicativas de fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) ≤45%.

Criterio de exclusión:

• Los sujetos elegibles no deben tener/ser:

  1. Cualquier forma de inmunodeficiencia primaria (como la enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave o el SIDA).
  2. Reacciones alérgicas conocidas a cualquier componente de los tratamientos en este estudio.
  3. Ecocardiografía (ECHO) o exploración de adquisición multigated (MUGA) indicativas de fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) ≤45%.
  4. Prueba de función pulmonar de volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) ≤60% en sujetos con antecedentes prolongados de tabaquismo (p. Historial de tabaquismo de ≥20 paquetes-año).
  5. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca inestable, enfermedad psiquiátrica o situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
  6. Sujetos con infección que requiera tratamiento, incluidos, entre otros, tuberculosis activa, COVID-19, sujetos con VIH positivo conocido o sujetos con hepatitis A, B y C clínicamente activa.
  7. Planificación para tomar los siguientes medicamentos dentro de las 4 semanas posteriores a la infusión de TCRT-ESO-A2 o durante el estudio: uso sistémico a largo plazo de hormonas esteroides, hidroxiurea, fármacos inmunomoduladores (como interleucina 2, interferón α o γ, GM-CSF, mTOR inhibidor, cistatina, timosina, etc.). El uso reciente de esteroides inhalados o tópicos, el 5-fluorouracilo tópico no es excluyente; sin embargo, se debe desaconsejar el uso de esteroides inhalados antes de la leucoféresis y las extracciones de sangre.
  8. Metástasis cerebral no tratada o sintomática.
  9. Antecedentes de trasplante de órganos o trasplante alogénico de células madre.
  10. Diabetes no controlada conocida, fibrosis pulmonar, enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad pulmonar aguda o insuficiencia hepática.
  11. Uso previo de cualquier producto de terapia génica.
  12. No apto para la inscripción a discreción del Investigador Principal.