Rituximab in combinazione con Glofitamab e Polatuzumab Vedotin in pazienti con linfoma aggressivo a grandi cellule B precedentemente non trattato non idonei per R-CHOP (R-Pola-Glo)

Criterio di inclusione:

1. - Il paziente è in grado e disposto a fornire il consenso informato scritto e a rispettare il protocollo dello studio e i ricoveri previsti dal protocollo secondo l'ICH e le normative locali.
2. Il paziente ha più di 60 anni
3. Il paziente non è idoneo per una dose completa di R-CHOP
4. Il paziente ha un linfoma aggressivo a cellule B confermato istologicamente.
5. Il paziente ha almeno una manifestazione di linfoma FDG-PET misurabile; definito come assorbimento massimo di FDG lesionale superiore all'assorbimento massimo di FDG nel parenchima epatico non interessato misurato in un volume di riferimento di interesse con > 10 mL
6. Il materiale della biopsia di riferimento è disponibile per la revisione centrale.

7. Le pazienti di sesso femminile considerate donne in età fertile (WOCBP, vedere la sezione 5.2.7 per la definizione) e i pazienti di sesso maschile con partner femminili considerati WOCBP devono:

   1. accettare di rimanere completamente astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o di utilizzare almeno un metodo contraccettivo efficace che si traduca in un tasso di fallimento < 1% all'anno
   2. astenersi dal donare ovuli (pazienti di sesso femminile) o dal donare sperma (pazienti di sesso maschile)
   3. in caso di pazienti di sesso maschile con partner femminili in gravidanza, mantenere l'astinenza (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare misure contraccettive come il preservativo per evitare di esporre l'embrione.
8. Il paziente non ha ricevuto alcuna precedente terapia per il linfoma.
9. Il paziente ha un performance status ECOG di ≤ 2.
10. Il paziente ha con il trattamento un'aspettativa di vita (secondo l'opinione dello sperimentatore) di almeno 12 settimane.
11. Il paziente ha una funzionalità epatica adeguata
12. Paziente come funzione ematologica adeguata
13. Il paziente ha una funzionalità renale adeguata

14. Pazienti con risultati sierologici e/o di reazione a catena della polimerasi (PCR) negativi per:

    • Infezione acuta o cronica da epatite B (HBV).
    • Virus dell'epatite C (HCV) e virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
15. Il paziente non presenta infezione attiva da SARS-CoV-2.

Criteri di esclusione:

Condizioni mediche:

1. Paziente con leucemia linfocitica cronica (LLC), leucemia linfoblastica acuta (LLA) (inclusa LLA CD20+), linfoma linfoblastico, trasformazione di Richter, linfoma di Burkitt.
2. Paziente ≤ 60 anni
3. Paziente con infezione attiva nota o riattivazione di un'infezione latente, sia batterica (ad es. B, epatite C e HIV], funghi, micobatteri o altri patogeni (escluse le infezioni fungine del letto ungueale) o qualsiasi episodio maggiore di infezione che richieda il ricovero in ospedale o il trattamento con antibiotici EV (per gli antibiotici EV questo riguarda il completamento dell'ultimo ciclo di terapia antibiotica trattamento) entro 4 settimane prima dell'arruolamento nello studio.
4. Paziente con neuropatia periferica in corso > Grado 1.
5. Paziente con storia di leucoencefalopatia multifocale progressiva confermata (PML).
6. Paziente con anamnesi di malattia leptomeningea.
7. Paziente con attuale o anamnesi di linfoma del sistema nervoso centrale.
8. Pazienti con malattia del SNC in corso o pregressa, come ictus, epilessia, vasculite del SNC o malattia neurodegenerativa con eccezioni.
9. Paziente con un altro tumore maligno invasivo negli ultimi 2 anni (ad eccezione del carcinoma basocellulare e dei tumori ritenuti dallo sperimentatore a bassa probabilità di recidiva), ad eccezione dei tumori maligni con un rischio trascurabile di metastasi o morte (ad esempio, 5 90% di OS in un anno, come carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma prostatico localizzato, carcinoma duttale in situ o carcinoma uterino in stadio I.
10. Pazienti con anamnesi significativa o estesa di malattie cardiovascolari (come malattie cardiache di Classe ≥ II della New York Heart Association (NYHA), insufficienza cardiaca congestizia, infarto del miocardio o accidente cerebrovascolare negli ultimi 3 mesi, aritmie instabili o angina instabile o anamnesi di malattie cardiovascolari multiple eventi cardiovascolari) o malattie polmonari significative (incluse malattie polmonari ostruttive e anamnesi di broncospasmo).
11. Paziente con malattia autoimmune o deficienza immunitaria attiva o pregressa, incluse, ma non limitate a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain- Sindrome di Barré, o sclerosi multipla (vedi addendum per un elenco più completo di malattie autoimmuni e deficienze immunitarie), con eccezioni.
12. Pazienti con versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti (una volta al mese o più frequentemente).

13. Paziente con anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa (ad es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o idiopatica.

    Terapia precedente/concomitante:

14. Il paziente ha ricevuto un trattamento con qualsiasi altra radioterapia/chemioterapia antitumorale standard inclusa la terapia sperimentale (definita come trattamento per il quale attualmente non esiste un'indicazione approvata dall'autorità regolatoria) entro 4 settimane prima dell'arruolamento nello studio.
15. Paziente con precedente trapianto di organi solidi.
16. Paziente con precedente trapianto di cellule staminali allogeniche.
17. Pazienti con precedente trattamento con terapie mirate (ad es. inibitori della tirosina chinasi, agenti sistemici immunoterapeutici/immunostimolanti, inclusi, ma non limitati a, agonisti del CD137 o terapie di blocco del checkpoint immunitario, inclusi anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti - Anticorpi terapeutici PD-L1, radio-immunoconiugati, coniugati anticorpo-farmaco, immuno/citochine e anticorpi monoclonali) entro 4 settimane o cinque emivite del farmaco, a seconda di quale sia più breve, prima dell'arruolamento nello studio.
18. Paziente con tossicità da precedente terapia antitumorale inclusa l'immunoterapia che non si è risolta a ≤ Grado 1 ad eccezione di alopecia, endocrinopatia gestita con terapia sostitutiva e vitiligine stabile.
19. Pazienti con anamnesi di eventi avversi immuno-correlati di grado ≥ 3 ad eccezione di endocrinopatia gestita con terapia sostitutiva.
20. Pazienti con uso di corticosteroidi in corso 25 mg/die di prednisone o equivalente entro 4 settimane prima e durante il trattamento in studio.
21. Pazienti in trattamento con farmaci immunosoppressivi sistemici (inclusi, ma non limitati a, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-TNF) nelle 2 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio o anticipazione della necessità di farmaci immunosoppressivi sistemici durante il trattamento in studio , con eccezioni.

22. Pazienti che hanno ricevuto la somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dell'infusione di iscrizione allo studio o anticipazione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio o entro 5 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

    Altre esclusioni:

23. Paziente con storia di abuso di droghe illecite o alcol entro 12 mesi prima dello screening, a giudizio dello sperimentatore.
24. Paziente con anamnesi di gravi reazioni anafilattiche allergiche ad anticorpi monoclonali chimerici o umanizzati o proteine ​​di fusione correlate ad anticorpi ricombinanti.
25. Paziente con nota ipersensibilità ai prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese (CHO) o a qualsiasi componente della formulazione di rituximab, obinutuzumab, polatuzumab vedotin e/o glofitamab e/o agli agenti di contrasto utilizzati nello studio.
26. La paziente è incinta o sta allattando. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono presentare un risultato negativo del test di gravidanza su siero entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.