Quantificazione dell'HER3 su corpo intero con Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd) radiomarcato PET/CT

Criterio di inclusione:

1. Fornitura del consenso informato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
2. Avere una diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di NSCLC positivo per mutazione EGFR in stadio (localmente) avanzato, non trattabile con intento curativo.
3. Avere una malattia misurabile secondo RECIST 1.1.
4. Almeno due lesioni con diametro dell'asse lungo ≥ 2 cm.
5. Hanno ricevuto almeno una linea di trattamento TKI dell'EGFR per il NSCLC in stadio (localmente) avanzato.
6. Nel caso in cui il tumore sia positivo per la mutazione T790M, è obbligatorio un trattamento preventivo con un TKI dell'EGFR di terza generazione.
7. I pazienti devono avere un’età ≥ 18 anni.
8. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0 o 1 al momento dello screening.

9. Ha un'adeguata riserva di midollo osseo e una funzione d'organo adeguata, sulla base dei dati di laboratorio locali entro 14 giorni prima del Ciclo 1, Giorno 1, definito come:

   • Conta piastrinica ≥100.000/mm3 o ≥100 × 109/L (le trasfusioni di piastrine non sono consentite fino a 14 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1 per soddisfare l'idoneità)
   • Emoglobina (Hgb) ≥ 9,0 g/dL o 5,6 mmol/L (è consentito il supporto di trasfusioni e/o fattori di crescita)
   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500/mm3 o ≥1,5 × 109/L
   • Clearance della creatinina (CrCl) ≥ 30 ml/min calcolata utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault o CrCl misurata
   • Aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) ≤3 × ULN (se sono presenti metastasi epatiche, ≤5 ×ULN)
   • Bilirubina totale (TBL) ≤1,5 ​​× ULN in assenza di metastasi epatiche (<3 × ULN in presenza di sindrome di Gilbert documentata (iperbilirubinemia non coniugata) o metastasi epatiche)
   • Albumina sierica ≥ 2,5 g/dL o 25 g/L
   • Tempo di protrombina (PT) o tempo di protrombina - rapporto internazionale normalizzato (PT-INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT)/tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≤1,5 ​​× (ULN), ad eccezione dei soggetti che assumono anticoagulanti cumarinici o altri simili terapia anticoagulante, che deve avere PT-INR entro l'intervallo terapeutico ritenuto appropriato dallo sperimentatore

10. Essere disposti a fornire un campione di tessuto tumorale idoneo. È necessaria una biopsia del tumore pretrattamento (se fattibile dal punto di vista medico) o altrimenti l'archiviazione del tessuto tumorale. I campioni devono essere in quantità sufficiente e con un adeguato contenuto di tessuto tumorale (come definito nel Manuale di laboratorio).

    1. Una biopsia tumorale pretrattamento basale deve riguardare la lesione primaria (se intatta) e/o metastatica non precedentemente irradiata e suscettibile di biopsia centrale. Qualsiasi evento avverso grave (SAE) direttamente correlato alla nuova biopsia deve essere segnalato come indicato nella Sezione 8.
    2. Se non è possibile dal punto di vista medico raccogliere la biopsia tumorale pretrattamento, il tessuto tumorale archiviato non precedentemente irradiato deve essere raccolto da una biopsia durante o dopo il trattamento con il regime terapeutico antitumorale EGFR TKI più recente.
11. Se il soggetto è una donna in età fertile, deve avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening e deve essere disposta a utilizzare un contraccettivo altamente efficace al momento dell'arruolamento, durante il periodo di trattamento e per 7 mesi, successivi all'ultima dose dello studio farmaco. Una donna è considerata potenzialmente fertile dopo il menarca e fino al raggiungimento della postmenopausa (nessun periodo mestruale per un minimo di 12 mesi) a meno che non sia permanentemente sterile (sottoposta a isterectomia, salpingectomia bilaterale o ovariectomia bilaterale) con intervento chirurgico almeno 1 mese prima della prima dose o confermata mediante il test dell’ormone follicolo-stimolante (FSH).
12. I soggetti di sesso femminile non devono donare o recuperare per uso personale gli ovuli dal momento dello screening e durante tutto il periodo di trattamento dello studio e per almeno 7 mesi dopo la somministrazione finale del farmaco in studio.
13. Se maschio, il soggetto deve essere chirurgicamente sterile o disposto a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace al momento dell'arruolamento, durante il periodo di trattamento e per almeno 4 mesi successivi all'ultima dose del farmaco in studio.
14. I soggetti di sesso maschile non devono congelare o donare lo sperma a partire dallo screening e durante tutto il periodo dello studio e per almeno 4 mesi dopo la somministrazione finale del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi storia di malattia polmonare interstiziale (ILD) (inclusa fibrosi polmonare o polmonite da radiazioni), presenta ILD in corso o si sospetta che abbia tale malattia mediante imaging durante lo screening.

2. Compromissione polmonare clinicamente grave (sulla base della valutazione dello sperimentatore) derivante da malattie polmonari intercorrenti incluse, ma non limitate a:

   1. qualsiasi disturbo polmonare sottostante (p. es., embolia polmonare, asma grave, malattia polmonare cronica ostruttiva grave (BPCO), malattia polmonare restrittiva, versamento pleurico);
   2. qualsiasi malattia autoimmune, del tessuto connettivo o infiammatoria con coinvolgimento polmonare (ad esempio, artrite reumatoide, sindrome di Sjögren, sarcoidosi); OPPURE precedente pneumonectomia.
3. Sta ricevendo corticosteroidi sistemici cronici dosati > 10 mg di prednisone o equivalente o qualsiasi forma di terapia immunosoppressiva prima del Giorno 1 del Ciclo 1. I soggetti che richiedono l'uso di broncodilatatori, steroidi per inalazione o iniezioni locali di steroidi possono essere inclusi nello studio.
4. Evidenza di qualsiasi malattia leptomeningea.
5. Presenta una malattia corneale clinicamente significativa.
6. Qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate (incluse diatesi emorragiche attive, infezioni attive, malattie psichiatriche/situazioni sociali, fattori geografici, abuso di sostanze o altri fattori che, a giudizio dello sperimentatore, rendono indesiderabile la partecipazione del soggetto allo studio o che metterebbe a repentaglio il rispetto del protocollo. Lo screening per le condizioni croniche non è richiesto.
7. Evidenza di compressione del midollo spinale clinicamente attiva o metastasi cerebrali, definite come non trattate e sintomatiche o che richiedono terapia con corticosteroidi o anticonvulsivanti per controllare i sintomi associati. Possono essere inclusi nello studio soggetti con metastasi cerebrali clinicamente inattive o trattate che sono asintomatici (cioè senza segni o sintomi neurologici e che non richiedono trattamento con corticosteroidi o anticonvulsivanti). I soggetti devono avere uno stato neurologico stabile per almeno 2 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 1.

8. Periodo di washout inadeguato prima del Giorno 1 del Ciclo 1, definito come:

   1. Radioterapia dell'intero cervello <14 giorni o radioterapia stereotassica del cervello <7 giorni.
   2. Qualsiasi chemioterapia citotossica, agenti sperimentali o altri farmaci antitumorali provenienti da un precedente regime di trattamento del cancro o da uno studio clinico (diversi dall'inibitore della tirosina chinasi del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR TKI)), <14 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo .
   3. Anticorpi monoclonali diversi dagli inibitori del checkpoint immunitario, come bevacizumab (anti-VEGF) e cetuximab (anti-EGFR) <28 giorni.
   4. Terapia con inibitori del checkpoint immunitario < 21 giorni.
   5. Intervento chirurgico maggiore (escluso il posizionamento dell'accesso vascolare) < 28 giorni.
   6. Trattamento radioterapico su più del 30% del midollo osseo o con ampio campo di radiazioni < 28 giorni o radioterapia palliativa < 14 giorni.
   7. Clorochina o idrossiclorochina ≤ 14 giorni.
9. Precedente trattamento con un anticorpo HER3 e/o un anticorpo farmaco coniugato (ADC) costituito da un derivato dell'exatecan che è un inibitore della topoisomerasi I (ad esempio, trastuzumab deruxtecan).
10. Presenta tossicità irrisolte derivanti da precedenti terapie antitumorali, definite come tossicità (diverse dall'alopecia) non ancora risolte secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) del National Cancer Institute versione 5.0, grado ≤1 o basale. I soggetti con tossicità cronica di grado 2 possono essere arruolati a discrezione dello sperimentatore previa consultazione con il monitor medico dello sponsor o con il suo designato.
11. Ha un'ipersensibilità nota alle sostanze farmaceutiche o agli ingredienti inattivi contenuti nel prodotto farmaceutico.
12. Presenta qualsiasi tumore maligno primario diverso dal NSCLC localmente avanzato o metastatico nei 3 anni precedenti il ​​Giorno 1 del Ciclo 1, ad eccezione del cancro cutaneo non melanoma adeguatamente resecato, della malattia in situ trattata in modo curativo o di altri tumori solidi trattati in modo curativo.

13. Malattia cardiovascolare non controllata o significativa prima del Giorno 1 del Ciclo 1, tra cui:

    1. Intervallo QT corretto mediante intervallo di prolungamento della formula di Fridericia (QTcF) di >470 ms per le femmine e >450 ms per i maschi.
    2. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione con acquisizione multi-gate (MUGA).
    3. Pressione arteriosa sistolica a riposo >180 mmHg o pressione arteriosa diastolica >110 mmHg.
    4. Infarto miocardico entro 6 mesi.
    5. Classi da 2 a 4 della New York Heart Association (NYHA) entro 28 giorni.
    6. Angina pectoris non controllata entro 6 mesi.
    7. Aritmia cardiaca che richiede trattamento antiaritmico.

14. Infezione attiva da epatite B e/o epatite C, come quelli con evidenza sierologica di infezione virale entro 28 giorni dal Ciclo 1, Giorno 1.

    UN. I soggetti con infezione da virus dell'epatite B (HBV) pregressa o risolta sono idonei se: i. Antigene di superficie dell'epatite (HBsAg) negativo e anticorpo core dell'epatite B (anti-HBc) positivo; OPPURE ii. HBsAg positivo e carica virale HBV DNA documentata essere ≤ 2000 UI/mL in assenza di terapia antivirale e durante le 12 settimane precedenti la valutazione della carica virale con transaminasi normali (in assenza di metastasi epatiche); OPPURE iii. La carica virale HBsAg positiva e HBV DNA è documentata essere ≤ 2000 UI/mL in assenza di terapia antivirale e durante le 12 settimane precedenti la valutazione della carica virale con metastasi epatiche e transaminasi anormali AST/ALT < 3 ULN.

    B. I soggetti con una storia di infezione da epatite C saranno idonei per l'arruolamento solo se, secondo gli standard locali di rilevamento, è documentato che la carica virale è inferiore al livello di rilevamento in assenza di terapia antivirale durante le 12 settimane precedenti (vale a dire, risposta virale sostenuta secondo l'etichetta del prodotto locale ma non inferiore a 12 settimane, a seconda di quale sia il periodo più lungo).

15. Soggetto femminile in gravidanza o in allattamento o che intenda rimanere incinta durante lo studio.
16. Soggetti con infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
17. Malattia, condizione medica, storia chirurgica, reperti fisici o anomalie di laboratorio precedenti o in corso clinicamente rilevanti che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero influire sulla sicurezza del soggetto; alterare l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione del farmaco in studio; o confondere la valutazione dei risultati dello studio.
18. Vaccinazione con virus vivo 28 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1.