MASLD nell'ipotiroidismo primario ed efficacia di Dapaglifozin (SHIELD)

La steatosi epatica non alcolica (NAFLD) è un'epidemia globale con una prevalenza del 25-40%. La cirrosi può verificarsi senza l'intervento della NASH. La linea temporale della progressione è variabile, modificata da fattori di rischio. Nel complesso, la progressione media da uno stadio della malattia a un altro può richiedere 7 anni per la NASH mentre 14 anni per la NAFLD. In generale, il 10-30% dei pazienti con NAFLD progredisce verso la NASH; Di cui il 15-25% progredisce verso la fibrosi avanzata. Tra la fibrosi avanzata, il 20% progredisce verso la cirrosi nell'arco di 2 anni e il 20% dei cirrotici avrà uno scompenso nell'arco di 2 anni. Complessivamente nella NAFLD MCC di mortalità - CVD> Cancro extraepatico > Mortalità specifica del fegato (HCC e scompenso epatico). L'ipotiroidismo primario è una delle endocrinopatie a rischio di sviluppare NAFLD/NASH e la prevalenza stimata dell'ipotiroidismo primario nei pazienti con NAFLD è del 10-15%.

Sebbene la gestione di prima linea sia costituita da cambiamenti dietetici e modifiche dello stile di vita (LSM), sfortunatamente l'aderenza allo stile di vita è stata scarsa, l'aumento della NAFLD magra è in aumento, una progressione più rapida della NAFLD, fattori di rischio in evoluzione per NAFLD come le endocrinopatie, questi spingono alla necessità di farmacoterapia. Attualmente le terapie per i pazienti con NAFLD senza diabete mellito (DM) sono limitate e sono associate a vari effetti collaterali avversi. Gli inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2) possono ridurre il contenuto di grasso epatico nei pazienti con DM, in modo indipendente dal controllo glicemico. Tuttavia, il ruolo degli inibitori SGLT2 nei pazienti con NAFLD senza DM non è stato studiato.

La frazione grassa di densità protonica derivata dalla risonanza magnetica (MRI-PDFF) è una tecnica di imaging emergente non invasiva ed è più sensibile della biopsia epatica/istologia nel quantificare il cambiamento del grasso epatico. La sequenza della frazione grassa di densità protonica Dixon viene spesso utilizzata per determinare la composizione del grasso del fegato. Per stimare il PDFF nell'intero fegato, 9 regioni di interesse (ROI) da 200 mm2 a 300 mm2 nell'area verranno posizionate nei nove segmenti del fegato sulle mappe parametriche PDFF. Questa percentuale di grasso chiamata PDFF viene calcolata dalla seguente formula; PDFF

= F / (F + W) x 100% I risultati radiologici saranno esaminati dallo sperimentatore di radiologia che sarà cieco rispetto alle precedenti mappe della frazione di grasso epatico.

La misurazione della rigidità epatica (LSM) mediante elastografia transitoria è un metodo non invasivo per diagnosticare fibrosi/cirrosi con elevata precisione.

La novità di utilizzare il concetto di “riposizionamento del farmaco” modificando il ruolo degli inibitori SGLT2 nel trattamento del DM nel trattamento della NAFLD in pazienti senza DM merita di essere esplorata.

I ricercatori propongono uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo per confrontare gli effetti di Dapagliflozin (un tipo di inibitori SLGT2) rispetto al placebo (in un rapporto 1:1) nella riduzione del contenuto di grasso epatico misurato mediante MRI-PDFF nella NAFLD pazienti con ipotiroidismo primario.

Un totale di 60 pazienti adulti saranno campionati in modo casuale dalle cliniche di Endocrinologia/fegato/Medicina Interna del nostro istituto. Al braccio di trattamento verrà somministrato dapagliflozin 10 mg al giorno. La pillola placebo sarà prodotta in modo che abbia un aspetto identico al farmaco in studio. I soggetti idonei saranno seguiti fino alla settimana 28 e saranno sottoposti a valutazioni cliniche, antropometriche e di laboratorio (inclusi test di funzionalità epatica e profilo lipidico) al basale, alla settimana 4, 12 e 28 settimane. Saranno sottoposti a LSM/CAP al basale, settimana 14 e 28, e MRI-PDFF al basale e settimana 28. L'esito primario sarà una differenza nel cambiamento del contenuto di grasso nel fegato (misurato mediante MRI-PDFF) alla settimana 28 rispetto al basale tra i due gruppi. Gli esiti secondari saranno la percentuale di partecipanti che raggiungeranno la remissione della steatosi (MRI-PDFF <5%) alla settimana 28, la riduzione della fibrosi epatica (LSM) e la diminuzione della steatosi di 1 stadio alla settimana 14 e 28, il miglioramento dei risultati di laboratorio (inclusi transaminasi epatiche ed enzimi duttali, glucosio a digiuno, HbA1c, profilo lipidico), miglioramento delle misurazioni antropometriche ed eventi cardiovascolari.

I risultati dello studio determineranno se gli inibitori SGLT2 possono ridurre la steatosi epatica e far regredire la fibrosi nei pazienti con NAFLD con ipotiroidismo primario.