Uno studio multicentrico, a braccio singolo, in aperto che valuta la sicurezza e l'efficacia di AK112 combinato con la chemioterapia come trattamento di prima linea per pazienti con NSCLC non squamoso con metastasi BRAIN e geni driver negativi (IVO BRAIN)

Criteri di inclusione:

1. I soggetti hanno partecipato volontariamente allo studio clinico e non avevano ricevuto alcun trattamento antitumorale sistemico (inclusa eventuale chemioterapia, terapia mirata, immunoterapia, ecc.)
2. Soggetti di sesso maschile o femminile di età compresa tra 18 e 75 anni (incluso il cut-off) al momento della firma dell'ICF
3. pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule non squamoso di stadio IV (nsqNSCLC) confermato istopatologicamente o citologicamente con metastasi cerebrali
4. Ai pazienti veniva richiesto di fornire un rapporto di test genetico che mostrasse geni driver negativi, ovvero nessuna mutazione del gene sensibile EFGR, nessuna fusione del gene ALK o ROS1, nessuna mutazione del gene sensibile BRAF V600E e nessuna fusione del gene RET

5. In caso contrario, è necessario fornire tessuto tumorale o sangue qualificato per i test genetici. 5) La risonanza magnetica ha confermato metastasi del parenchima cerebrale, con ≥ 3 lesioni cerebrali

6: Oppure pazienti con 1-2 lesioni cerebrali che non sono idonei al trattamento locale o rifiutano il trattamento locale. Almeno una lesione cerebrale misurabile doveva avere un diametro di almeno 5 mm. 6) Per le metastasi cerebrali asintomatiche o quelle con ipertensione intracranica controllata dopo il trattamento con disidratazione, i farmaci potrebbero essere continuati al momento dell'arruolamento o durante lo studio per mantenere la stabilità dei sintomi

7) Almeno una lesione target misurabile valutata dallo sperimentatore secondo RECIST v1.1 entro 4 settimane prima della prima dose

8) Punteggio PS ECOG di 0-1

9) tempo di sopravvivenza previsto ≥12 settimane

10) buona funzionalità degli organi vitali

11) I soggetti di sesso femminile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 3 giorni prima del trattamento, accettare di utilizzare una contraccezione efficace durante e dopo il trattamento per 6 mesi e astenersi dall'allattamento al seno durante il trattamento

12: I pazienti di sesso maschile hanno fornito il consenso all’uso della contraccezione durante il trattamento.

Criteri di esclusione:1) storia nota di grave allergia a qualsiasi anticorpo monoclonale (NCI-CTCAE 5,0 > 3) o ipersensibilità nota ai componenti carboplatino/pemeterxed

2: qualsiasi infezione attiva che richieda una terapia antinfettiva sistemica nei 14 giorni precedenti la prima dose

3) infarto miocardico con aritmia non controllata (incluso intervallo QTc ≥450 ms negli uomini e ≥470 ms nelle donne) entro 6 mesi prima della prima dose (l'intervallo QTc è stato calcolato con la formula di Fridericia)

4: Oppure disfunzione cardiaca di grado III-IV secondo lo standard della New York Heart Association (NYHA) o frazione di eiezione ventricolare sinistra <50% mediante ecocardiografia

5) soggetti con neuropatia periferica di grado ≥ 2 CTCAE

6) i soggetti presentavano ipercalcemia non controllata o sintomatica (>1,5 mmol/L di calcio ionizzato o calcio >12 mg/dL o calcio sierico corretto >ULN)

7) soggetti con anamnesi pregressa o di screening di polmonite interstiziale, pneumoconiosi, polmonite da radiazioni, polmonite correlata al farmaco o funzionalità polmonare gravemente compromessa, che può interferire con l'individuazione e il trattamento di sospetta tossicità polmonare correlata al farmaco secondo il giudizio dello sperimentatore

8) soggetti con epatite B attiva non trattati (HBsag-positivi e HBV-DNA > 1000 copie/mL (200 UI/mL) o superiore al limite inferiore di rilevamento, a seconda di quale sia il più alto) e, per quelli con epatite B, tenuti a ricevere trattamento anti-HBV per la durata del trattamento in studio

9: Soggetti attivi con epatite C (positivi per anticorpi HCV e livelli di HCV-RNA superiori al limite inferiore di rilevamento)

10: O pazienti con infezione da sifilide attiva nota (esclusi i pazienti con test degli anticorpi eterologhi positivo, test degli anticorpi non eterologhi negativo e infezione inattiva confermata dal giudizio clinico)

11 O una storia nota di positività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o di positività allo screening per l'HIV

12) il soggetto ha una malattia autoimmune attiva o sospetta nota. È stato consentito l'arruolamento ai soggetti che erano in uno stato stabile e che non necessitavano di terapia immunosoppressiva sistemica.

13) pazienti con altri tumori maligni attivi entro 5 anni o contemporaneamente. Erano idonei per l’inclusione i tumori localizzati curati per più di 5 anni, come il carcinoma basocellulare della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle, il cancro superficiale della vescica, il cancro della prostata in situ, il cancro della cervice in situ e il cancro della mammella in situ.

14) Riceventi di un vaccino vivo o attenuato entro 28 giorni prima della prima dose o che hanno in programma di ricevere tale vaccino durante il periodo di studio. Tuttavia, sono consentiti i vaccini a virus inattivato per l’influenza stagionale

15) radioterapia radicale o radioterapia dell'intero cervello (WBRT) al cranio entro 3 mesi prima della prima dose

16) soggetti con compressione del midollo spinale che non è stato possibile curare mediante intervento chirurgico e/o radioterapia

17) pazienti con trombosi venosa profonda, terapia anticoagulante o piastrinica in corso, o precedente uso di farmaci antiangiogenici per trombosi venosa profonda o sanguinamento grave

18) scarsamente controllato (scarsamente controllato definito come pressione arteriosa ≥160/100 MMHG nonostante il trattamento ottimale dell'ipertensione)

19) era stato sottoposto a un intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima della prima dose (per questo studio l'intervento chirurgico maggiore è stato definito come una procedura che richiedeva almeno 3 settimane di recupero prima di poter sottoporsi al trattamento in studio)

20) che stanno partecipando a un altro studio clinico o che hanno partecipato a qualsiasi altro studio clinico (inclusi farmaci, dispositivi, ecc.) e hanno ricevuto un intervento entro 3 mesi prima dello screening o entro 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo)

21) candidati o precedenti destinatari di trapianto di organi o midollo osseo

22) i soggetti avevano una storia nota di abuso di farmaci psicotropi o uso di droghe

23) soggetti con fattori considerati dallo sperimentatore non idonei alla sperimentazione.

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