건강한 성인의 QT/QTc 간격에 대한 Omecamtiv Mecarbil(OM)의 효과를 평가하기 위한 연구

• AMG423

파트 A에서 관찰된 최대 혈장 OM 농도가 350ng/mL 이하인 참가자는 6가지 치료 순서 중 하나에서 다음 3가지 치료의 단일 용량을 받도록 무작위로 배정되었습니다.

• 위약
• 오메캄티브 메카빌 50mg
• moxifloxacin 400 mg 각 치료는 최소 7일의 세척으로 분리되었습니다.

• AMG423

연속 12 리드 디지털 ECG 기록은 각 기간의 1일에 수행되었습니다. ECG는 눈이 먼 중앙 판독기로 분석되었습니다. 지정된 각 시점에서 10개의 14초 12리드 ECG 추적이 연속 기록에서 추출되었습니다. 각 복제의 QT 중앙값을 계산했습니다. 사용 가능한 중앙값의 평균은 해당 시점에서 참가자의 보고 가능한 값으로 사용되었습니다.

Fridericia 보정(QTcF)을 사용하여 심박수에 대한 QT 간격을 보정했습니다. 기준선으로부터의 변화(ΔQTcF)는 기간, 순서, 시간(범주형), 치료 및 시간별 상호작용을 고정 효과로, 기준선 QTcF를 공변량으로 하는 선형 혼합 효과 모델을 기반으로 계산되었습니다.

위약 보정된 ΔQTcF(ΔΔQTcF)는 OM 투약 후 조정된 평균 ΔQTcF에서 위약 후 조정된 평균 ΔQTcF를 뺀 값으로 계산되었습니다.

ΔΔQTcF의 신뢰 구간의 상한이 모든 투여 후 시점에 대해 < 10ms인 경우, OM은 QT 간격 연장에 유의한 영향을 미치지 않는 것으로 결론을 내렸습니다.

분석 감도는 moxifloxacin의 ∆QTcF 분석으로 검증되었습니다. 연속 12리드 디지털 ECG 기록은 각 기간의 1일째에 수행되었습니다. ECG는 눈이 먼 중앙 판독기로 분석되었습니다. 지정된 각 시점에서 10개의 14초 12리드 ECG 추적이 연속 기록에서 추출되었습니다. 각 복제의 QT 중앙값을 계산했습니다. 사용 가능한 중앙값의 평균은 해당 시점에서 참가자의 보고 가능한 값으로 사용되었습니다.

Fridericia 보정(QTcF)을 사용하여 심박수에 대한 QT 간격을 보정했습니다. 기준선으로부터의 변화(ΔQTcF)는 기간, 순서, 시간(범주형), 치료 및 시간별 상호작용을 고정 효과로, 기준선 QTcF를 공변량으로 하는 선형 혼합 효과 모델을 기반으로 계산되었습니다.

위약 보정된 ΔQTcF(ΔΔQTcF)는 목시플록사신 투여 후 조정된 평균 ΔQTcF에서 위약 후 조정된 평균 ΔQTcF를 뺀 값으로 계산되었습니다.

∆∆QTcF가 2, 3 또는 4시간에서 5ms보다 크면 분석 감도가 입증된 것으로 간주됩니다.

심박수의 기준선으로부터의 변화(ΔHR)는 기간, 순서, 시간(범주형), 치료 및 시간별 상호 작용을 고정 효과로, 기준선 HR을 공변량으로 하는 선형 혼합 효과 모델을 기반으로 계산되었습니다.

위약 보정된 ΔHR(ΔΔHR)은 OM 투여 후 조정된 평균 ΔHR에서 위약 투여 후 조정된 평균 ΔHR을 뺀 값으로 계산되었습니다.

PR 간격의 기준선으로부터의 변화(ΔPR)는 기간, 순서, 시간(범주형), 치료 및 시간별 상호 작용을 고정 효과로, 기준선 PR 간격을 공변량으로 하는 선형 혼합 효과 모델을 기반으로 계산되었습니다.

위약 보정된 ΔPR(ΔΔPR)은 OM 투여 후 조정된 평균 ΔPR에서 위약 투여 후 조정된 평균 ΔPR을 뺀 값으로 계산되었습니다.

QRS의 기준선으로부터의 변화(ΔQRS)는 기간, 시퀀스, 시간(범주형), 치료 및 시간별 상호 작용을 고정 효과로, 기준선 QRS를 공변량으로 하는 선형 혼합 효과 모델을 기반으로 계산되었습니다.

위약 보정된 ΔQRS(ΔΔQRS)는 OM 투여 후 조정된 평균 ΔQRS에서 위약 투여 후 조정된 평균 ΔQRS를 뺀 값으로 계산되었습니다.

이상값은 다음 범주에 따라 미리 정의되었습니다.

QTcF:

기준선(새 개시)에 존재하지 않을 때 치료-긴급 값 > 450 및 ≤ 480 ms 기준선(새 개시)에 존재하지 않을 때 치료-긴급 값 > 480 및 ≤ 500 ms 치료-긴급 값 > 500 ms 기준선에 있음(새 발병) 기준선에서 QTcF 증가 > 30 및 ≤ 60ms 기준선에서 QTcF 증가 > 60ms 기준선에서 PR 증가 > 25% 결과 PR > 200ms 기준선에서 QRS 증가 > 25% 결과 QRS > 120ms 기준선에서 HR 감소 > 25%로 HR < 50bpm 기준선에서 HR 증가 > 25%로 HR > 100bpm

T파 이상은 다음과 같이 분류되었습니다.

편평한 T-파: 편평한 등전선을 포함하는 T 진폭 < 1mm(양 또는 음) Biphasic파: 최소 0.1mV 깊이의 반대 위상을 가진 두 번째 구성 요소를 포함하는 T파(양/음 및 음/양 및 다상 T파 모두 포함) 정상 T파(-): T 진폭은 다음과 같습니다. 2상 T파 또는 노치가 없는 네거티브 노치 T파(-): 네거티브 T파의 하강 또는 오름차순 암에 최소 0.05mV 진폭의 노치 존재 U파: 비정상적인 U파 존재

TEAE는 첫 번째 투여 중 또는 이후에 시작되거나 첫 번째 투여 전에 시작되어 첫 번째 투여 후 중증도가 증가한 부작용(AE)으로 정의되었습니다. 치료 관련 TEAE는 조사자가 결정한 바와 같이 연구 치료와 관련된 관계를 갖는 TEAE로 정의되었습니다.

조사자는 하기 등급 척도에 기초하여 연구 동안 보고된 각각의 AE의 중증도를 평가하였다:

경증: 징후 또는 증상을 인지하고 쉽게 참을 수 있음 중등도: 일상 활동에 지장을 줄 정도의 불편함 중증: 무능, 일 또는 일상 활동 불가능

SAE는 다음의 심각한 기준 중 적어도 하나를 충족하는 뜻밖의 의학적 사건으로 정의되었습니다.

• 사망에 이르다
• 생명을 위협했다
• 필요한 입원환자 입원 또는 기존 입원의 연장
• 지속적이거나 중대한 장애/무능을 초래한 경우
• 선천적 기형/출생 결함
• 기타 의학적으로 중요한 중대한 사건