Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

De incidentie van hepatitis B bij diffuus grootcellig B-cellymfoom/chronische lymfoïde leukemie HBsAg-positief behandeld met rituximab, chemotherapie en tenofoviralafenamide (CLL1818)

25 februari 2025 bijgewerkt door: Gruppo Italiano Malattie EMatologiche dell'Adulto

Prospectief onderzoek naar de incidentie van hepatitis B-virusreactivering bij onbehandelde patiënten met diffuus grootcellig B-cellymfoom/chronische lymfoïde leukemie HBsAg-positief behandeld met rituximab, chemotherapie en tenofoviralafenamide

In deze studie zullen we de incidentie evalueren van hepatitis B-virusreactivering binnen de eerste 6 maanden van behandeling met rituximab, standaardchemotherapie en TAF bij patiënten met diffuus grootcellig B-cellymfoom/chronische lymfoïde leukemie HBsAg-positief.

Studie Overzicht

Toestand

Toestand

Geeft de huidige wervingsstatus of de uitgebreide toegangsstatus aan.
Beëindigd

Conditie

Conditie

De ziekte, stoornis, syndroom, aandoening of verwonding die wordt bestudeerd. Op ClinicalTrials.gov kunnen aandoeningen ook andere gezondheidsgerelateerde problemen omvatten, zoals levensduur, kwaliteit van leven en gezondheidsrisico's.

Interventie / Behandeling

Interventie / Behandeling

Een proces of actie die centraal staat in een klinische studie. Interventies omvatten medicijnen, medische hulpmiddelen, procedures, vaccins en andere producten die in onderzoek zijn of al beschikbaar zijn. Interventies kunnen ook niet-invasieve benaderingen omvatten, zoals onderwijs of het aanpassen van voeding en lichaamsbeweging.

Gedetailleerde beschrijving

Dit is een prospectieve, multicenter, interventionele, eenarmige evaluatie van de incidentie van reactivering van het hepatitis B-virus (HBV) binnen de eerste behandelingsperiode van 6 maanden bij HBsAg-positieve patiënten die voor DLBCL/chronische lymfoïde leukemie worden behandeld met rituximab, standaardchemotherapie en TAF.

Geschatte duur van de wervingsperiode op basis van het aantal beschikbare patiënten De duur van de wervingsperiode is geschat op 12 maanden.

Patiënten krijgen rituximab+chemotherapie+TAF gedurende 6 maanden, gevolgd door TAF als monotherapie gedurende nog eens 12 maanden. Alle proefpersonen krijgen TAF 1-3 weken vóór Rituximab+chemotherapie en worden 12 maanden na voltooiing van de chemotherapie gestaakt. Daarna worden patiënten ook nog 12 maanden geobserveerd

Studietype

Studietype

Beschrijft de aard van een klinische studie. Onderzoekstypen omvatten interventionele studies (ook wel klinische studies genoemd), observationele studies (inclusief patiëntenregistraties) en uitgebreide toegang.
Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

Inschrijving

Het aantal deelnemers aan een klinische studie. De "verwachte" inschrijving is het beoogde aantal deelnemers dat de onderzoekers nodig hebben voor het onderzoek.
5

Fase

Fase

De fase van een klinische proef waarin een medicijn of biologisch product wordt bestudeerd, gebaseerd op definities die zijn ontwikkeld door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA). De fase is gebaseerd op het doel van het onderzoek, het aantal deelnemers en andere kenmerken. Er zijn vijf fasen: vroege fase 1 (voorheen vermeld als fase 0), fase 1, fase 2, fase 3 en fase 4. Niet van toepassing wordt gebruikt om onderzoeken te beschrijven zonder door de FDA gedefinieerde fasen, inclusief onderzoeken van apparaten of gedragsinterventies.
  • Fase 2

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Italië
      • Alessandria, Italië
        • Aon Ss. Antonio E Biagio E C. Arrigo - Alessandria - Soc Ematologia
      • Ancona, Italië
        • Aou Ospedali Riuniti "Umberto I - G.M. Lancisi - G. Salesi"- Ancona - Sod Clinica Ematologica
      • Ascoli Piceno, Italië
        • Area Vasta N. 5 Ascoli Piceno - S. Benedetto Del Tronto, Presidio Ospedaliero Av5 Osp. Gen. Prov.Le "C.G.Mazzoni" - Uoc Ematologia
      • Aviano, Italië
        • Irccs Centro Di Riferimento Oncologico Di Aviano - Sosd Oncoematologia Trapianti Emopoietici E Terapie Cellulari
      • Bari, Italië
        • Aou Consorziale Policlinico - Bari - Uo Ematologia Con Trapianto
      • Bari, Italië
        • Irccs Oncologico Istituto Tumori Giovanni Paolo Ii - Bari - Uo Ematologia
      • Brindisi, Italië
        • Asl Brindisi, Ospedale 'Perrino' - Brindisi - Uo Ematologia
      • Catania, Italië
        • Ctc U.O Di Ematologia Con Trapianto Di Midollo Osseo - Catania
      • Cona, Italië
        • Aou Arcispedale Sant'Anna - Cona (Fe) - Uoc Ematologia E Fisiopatologia Della Coagulazione
      • Foggia, Italië
        • Aou Ospedali Riuniti - Foggia - Uoc Ematologia
      • Lecce, Italië
        • Asl Lecce, Ospedale 'V. Fazzi' - Uo Ematologia
      • Messina, Italië
        • Ao Ospedali Riuniti "Papardo Piemonte" - Po Papardo - Messina - Sc Ematologia
      • Napoli, Italië
        • Aou Federico Ii - Napoli - Uoc Ematologia
      • Napoli, Italië
        • Ao Di Rilievo Nazionale Antonio Cardarelli - Napoli - Uoc Ematologia Con Trapianto Di Midollo
      • Novara, Italië
        • Aou Maggiore Della Carita' Di Novara - Scdu Ematologia
      • Pagani, Italië
        • Asl Salerno, Presidio Ospedaliero Tortora Pagani - Ematologia
      • Palermo, Italië
        • Ao Ospedali Riuniti Villa Sofia Cervello - Palermo - Uo Ematologia Con Utmo
      • Pavia, Italië
        • Fondazione Ircss Policlinico San Matteo - Pavia - Uo Ematologia
      • Pescara, Italië
        • Asl Pescara, Presidio Ospedaliero 'Spirito Santo' - Uoc Ematologia Clinica
      • Reggio Emilia, Italië
        • Ausl Di Reggio Emilia - Arcispedale Santa Maria Nuova, Irccs - Sc Ematologia
      • Rimini, Italië
        • Ausl Della Romagna, Ospedale "Infermi" - Rimini - Uo Ematologia
      • Roma, Italië
        • Università degli Studi "Sapienza" - Dip Biotecnologie Cellulari ed Ematologia - Divisione di Ematologia
      • Roma, Italië
        • Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli Irccs - Roma - Area Ematologica
      • Roma, Italië
        • Aou Policlinico Tor Vergata - Roma - Uoc Trapianto Cellule Staminali
      • Roma, Italië
        • Asl Roma 2, Ospedale S. Eugenio- Ospedale S.Eugenio - Uoc Ematologia
      • Roma, Italië
        • Ao San Camillo Forlanini - Roma - Uoc Ematologia E Trapianto Cellule Staminali
      • Roma, Italië
        • Aou Sant'Andrea - Roma - Uoc Ematologia
      • San Giovanni Rotondo, Italië
        • Ente Ecclesiastico Casa Sollievo Della Sofferenza - San Giovanni Rotondo - Ematologia
      • Torino, Italië
        • Aou Città Della Salute E Della Scienza, Ospedale S. Giovanni Battista Molinette - Torino - Sc Ematologia - Università Degli Studi Di Torino
      • Verona, Italië
        • Aou Integrata Di Verona, Policlinico G.B. Rossi - Uoc Ematologia
      • Vicenza, Italië
        • Aulss 8 Berica - Ospedale Di Vicenza - Uoc Ematologia

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Geschiktheidscriteria

De belangrijkste eisen waaraan mensen die willen deelnemen aan een klinische studie moeten voldoen of de eigenschappen die ze moeten hebben. Geschiktheidscriteria bestaan ​​uit zowel inclusiecriteria (die vereist zijn voor een persoon om deel te nemen aan het onderzoek) als uitsluitingscriteria (die voorkomen dat een persoon deelneemt). Soorten geschiktheidscriteria zijn onder meer of een onderzoek gezonde vrijwilligers accepteert, leeftijds- of leeftijdsgroepvereisten heeft, of wordt beperkt door geslacht.

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar en ouder (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming volgens ICH/EU/GCP en nationale lokale wetgeving.
  • Mannelijke/niet-zwangere/niet-zogende vrouwelijke proefpersonen >18 jaar oud met nieuw gediagnosticeerde DLBCL/chronische lymfoïde leukemie die behandeld gaan worden met rituximab in combinatie met chemotherapie.
  • HBsAg-positiviteit, serum HBV-DNA negatief of positief (<2000/IE) en normale leverfunctie, inclusief alanineaminotransferase (ALT), aspartaataminotransferase (AST) en bilirubine. (inactieve dragers).
  • Geen eerdere behandeling met antivirale middelen voor HBV-infectie.
  • Patiënten met een bevredigende nierfunctie.

Uitsluitingscriteria:

  • Leverinsufficiëntie om welke reden dan ook
  • Geschiedenis van andere leverziekten zoals hepatitis C, D, auto-immuunhepatitis, primaire biliaire cirrose, de ziekte van Wilson
  • Positieve virale markers, zoals IgM-antilichaam tegen hepatitis A-virus, hepatitis C-virus, IgG-antilichaam tegen hepatitis D-virus, IgM-antilichaam tegen hepatitis E-virus of antilichaam tegen HIV
  • Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven
  • Andere belangrijke systemische ziekten, zoals actieve infectie, significante hartziekte, neurologische uitval of psychiatrische stoornis, die volgens de onderzoekers een aanzienlijk risico vormen
  • Patiënten met matig of ernstig nierfalen.
  • Intolerantie voor een van de componenten van het therapeutische regime. Behandeling met een geneesmiddel voor onderzoek (niet goedgekeurd) in de afgelopen 30 dagen.
  • Elke andere stoornis waardoor de patiënt naar de mening van de onderzoeker niet in aanmerking komt voor rekrutering of die zijn/haar deelname aan of de conclusie van het onderzoek kan verstoren.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: NVT
  • Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm

Deelnemersgroep / Arm

Een groep of subgroep van deelnemers aan een klinische studie die een specifieke interventie/behandeling krijgt, of geen interventie, volgens het protocol van de studie.
Interventie / Behandeling

Interventie / Behandeling

Een proces of actie die centraal staat in een klinische studie. Interventies omvatten medicijnen, medische hulpmiddelen, procedures, vaccins en andere producten die in onderzoek zijn of al beschikbaar zijn. Interventies kunnen ook niet-invasieve benaderingen omvatten, zoals onderwijs of het aanpassen van voeding en lichaamsbeweging.
Experimenteel: Studie groep
Patiënten krijgen Rituximab+Chemotherapie+TAF gedurende 6 maanden, gevolgd door TAF als monotherapie gedurende nog eens 12 maanden. Alle proefpersonen krijgen TAF 1-3 weken vóór rituximab+chemotherapie en 12 maanden na voltooiing van de chemotherapie gestopt.
Geneesmiddel: Rituximab
Patiënten krijgen rituximab+chemotherapie+TAF gedurende 6 maanden, gevolgd door TAF als monotherapie gedurende nog eens 12 maanden. Alle proefpersonen krijgen TAF 1-3 weken vóór Rituximab+chemotherapie en worden 12 maanden na voltooiing van de chemotherapie gestaakt.
Geneesmiddel: Chemotherapie
Patiënten krijgen rituximab+chemotherapie+TAF gedurende 6 maanden, gevolgd door TAF als monotherapie gedurende nog eens 12 maanden. Alle proefpersonen krijgen TAF 1-3 weken vóór Rituximab+chemotherapie en worden 12 maanden na voltooiing van de chemotherapie gestaakt.
Geneesmiddel: Tenofoviralafenamide
Patiënten krijgen rituximab+chemotherapie+TAF gedurende 6 maanden, gevolgd door TAF als monotherapie gedurende nog eens 12 maanden. Alle proefpersonen krijgen TAF 1-3 weken vóór Rituximab+chemotherapie en worden 12 maanden na voltooiing van de chemotherapie gestaakt.

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Primaire uitkomstmaten

In het protocol van een klinische studie, de geplande uitkomstmaat die het belangrijkst is voor het evalueren van het effect van een interventie/behandeling. De meeste klinische onderzoeken hebben één primaire uitkomstmaat, maar sommige hebben er meer dan één.
Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Percentage patiënten met reactivering van het hepatitis B-virus
Tijdsspanne: Binnen 6 maanden na start van de behandeling
Beoordeling van het percentage patiënten dat HBV-reactivering vertoont binnen 6 maanden na de start van de behandeling met Rituximab, chemotherapie en TAF bij patiënten met DLBCL en chronische lymfoïde leukemie.
Binnen 6 maanden na start van de behandeling

Secundaire uitkomstmaten

Secundaire uitkomstmaten

In het protocol van een klinische studie, een geplande uitkomstmaat die niet zo belangrijk is als de primaire uitkomstmaat voor het evalueren van het effect van een interventie, maar die nog steeds van belang is. De meeste klinische onderzoeken hebben meer dan één secundaire uitkomstmaat.
Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Percentage patiënten met reactivering van het hepatitis B-virus
Tijdsspanne: Na 12 maanden na aanvang van de studie en start van de behandeling
Beoordeling van het percentage patiënten met HBV-reactivering tijdens en na de 12 maanden durende behandeling van TAF als monotherapie bij patiënten met DLBCL en chronische lymfoïde leukemie
Na 12 maanden na aanvang van de studie en start van de behandeling
Aantal patiënten gestratificeerd naar DLBCL en chronische lymfoïde leukemie met hepatitis gerelateerd aan de HBV-infectie of met leverfalen tijdens hun deelname aan het onderzoek.
Tijdsspanne: Na 31 maanden vanaf het begin van de studie
Na 31 maanden vanaf het begin van de studie
Percentage patiënten bij wie chemotherapie wordt uitgesteld vanwege HBV-reactivatie.
Tijdsspanne: Na 31 maanden vanaf het begin van de studie
In termen van percentage patiënten met een vertraging van ten minste 7 dagen tussen chemotherapiecycli gestratificeerd naar DLBCL en chronische lymfoïde leukemie.
Na 31 maanden vanaf het begin van de studie
Aantal patiënten met DLBCL en met chronische lymfoïde leukemie dat overleeft
Tijdsspanne: Na 31 maanden vanaf het begin van de studie
Na 31 maanden vanaf het begin van de studie
Aantal patiënten met bijwerkingen.
Tijdsspanne: Na 31 maanden vanaf het begin van de studie
Na 31 maanden vanaf het begin van de studie

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Sponsor

De organisatie of persoon die het onderzoek initieert en die autoriteit en controle heeft over het onderzoek.
Gruppo Italiano Malattie EMatologiche dell'Adulto

Onderzoekers

Onderzoekers

Een onderzoeker die betrokken is bij een klinische studie. Verwante termen zijn onder meer hoofdonderzoeker van de locatie, subonderzoeker van de locatie, onderzoeksvoorzitter, onderzoeksleider en hoofdonderzoeker van de studie.
  • Studie stoel: Giuseppe Gentile, Università Sapienza di Roma
  • Studie directeur: Alessandra Micozzi, Università Sapienza di Roma

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

Studie start

De daadwerkelijke datum waarop de eerste deelnemer aan een klinische studie deelnam. De "verwachte" startdatum van de studie is de datum waarvan de onderzoekers denken dat deze de startdatum van de studie zal zijn.
7 juli 2020

Primaire voltooiing (Werkelijk)

Primaire voltooiing

De datum waarop de laatste deelnemer aan een klinische studie is onderzocht of een interventie heeft ondergaan om definitieve gegevens voor de primaire uitkomstmaat te verzamelen. Of de klinische studie volgens het protocol is beëindigd of is beëindigd, heeft geen invloed op deze datum. Voor klinische onderzoeken met meer dan één primaire uitkomstmaat met verschillende voltooiingsdata verwijst deze term naar de datum waarop de gegevensverzameling voor alle primaire uitkomstmaten is voltooid. De "verwachte" primaire voltooiingsdatum is de datum waarvan de onderzoekers denken dat deze de primaire voltooiingsdatum voor het onderzoek zal zijn.
22 mei 2024

Studie voltooiing (Werkelijk)

Studie voltooiing

De datum waarop de laatste deelnemer aan een klinisch onderzoek is onderzocht of een interventie/behandeling heeft ondergaan om definitieve gegevens te verzamelen voor de primaire uitkomstmaten, secundaire uitkomstmaten en bijwerkingen (d.w.z. het laatste bezoek van de laatste deelnemer). De "verwachte" voltooiingsdatum van de studie is de datum waarvan de onderzoekers denken dat deze de voltooiingsdatum van de studie zal zijn.
22 mei 2024

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

Eerst ingediend

De datum waarop de onderzoekssponsor of onderzoeker voor het eerst een onderzoeksdossier heeft ingediend bij ClinicalTrials.gov. Er is meestal een vertraging van een paar dagen tussen de eerste ingediende datum en de beschikbaarheid van het dossier op ClinicalTrials.gov (de eerste geposte datum).
8 januari 2019

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

De datum waarop de onderzoekssponsor of onderzoeker voor het eerst een onderzoeksdossier indient dat consistent is met de beoordelingscriteria voor kwaliteitscontrole (QC) van de National Library of Medicine (NLM). De sponsor of onderzoeker moet mogelijk een of meerdere keren een onderzoeksdossier herzien en indienen voordat aan de QC-beoordelingscriteria van NLM wordt voldaan. Het is de verantwoordelijkheid van de sponsor of onderzoeker om ervoor te zorgen dat het onderzoeksdossier consistent is met de NLM QC-beoordelingscriteria.
10 januari 2019

Eerst geplaatst (Werkelijk)

Eerst geplaatst

De datum waarop het onderzoeksdossier voor het eerst beschikbaar was op ClinicalTrials.gov nadat de beoordeling van de kwaliteitscontrole (QC) van de National Library of Medicine (NLM) is afgerond. Er is meestal een vertraging van een paar dagen tussen de datum waarop de onderzoekssponsor of onderzoeker het onderzoeksdossier heeft ingediend en de eerste geposte datum.
15 januari 2019

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

Laatste update geplaatst

De meest recente datum waarop wijzigingen in een onderzoeksdossier beschikbaar zijn gemaakt op ClinicalTrials.gov. Er kan een vertraging optreden tussen het moment waarop de wijzigingen zijn ingediend bij ClinicalTrials.gov door de sponsor of onderzoeker van het onderzoek (de datum waarop de laatste update is ingediend) en de datum waarop de laatste update is gepost.
25 maart 2025

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

De meest recente datum waarop de onderzoekssponsor of onderzoeker wijzigingen in een onderzoeksdossier heeft ingediend die in overeenstemming zijn met de beoordelingscriteria voor kwaliteitscontrole (QC) van de National Library of Medicine (NLM). Het is de verantwoordelijkheid van de sponsor of onderzoeker om ervoor te zorgen dat het onderzoeksdossier consistent is met de NLM QC-beoordelingscriteria.
25 februari 2025

Laatst geverifieerd

Laatst geverifieerd

De meest recente datum waarop de onderzoekssponsor of onderzoeker de informatie over een klinisch onderzoek op ClinicalTrials.gov als nauwkeurig en actueel heeft bevestigd. Indien een studie met een wervingsstatus van werving; nog niet aan het werven; of actief, geen rekrutering is niet bevestigd in de afgelopen 2 jaar, de rekruteringsstatus van de studie wordt weergegeven als onbekend.
1 februari 2025

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

Andere studie-ID-nummers

Identificatoren of ID-nummers anders dan het NCT-nummer die aan een klinisch onderzoek zijn toegewezen door de sponsor, financiers of anderen van het onderzoek. Deze nummers kunnen unieke identificatoren van andere onderzoeksregisters en subsidienummers van de National Institutes of Health bevatten.
  • CLL1818

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

NEE

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Nee

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Klinische onderzoeken op Chronische lymfoïde leukemie

Klinische onderzoeken op Rituximab

Zoek naar vergelijkbare onderzoeken

Sponsors en medewerkers

Medische omstandigheden

Geneesmiddelinterventies

Voorwaarden

Zeldzame ziekten

Geneesmiddelinterventies

Voedingssupplementen

Sponsor / medewerkers

Locaties

Cookie-instellingen

We gebruiken cookies om ervoor te zorgen dat we u de beste ervaring op onze website bieden. Lees ons privacy- en cookiebeleid voor meer informatie. ...>>>U kunt uw voorkeuren op elk moment wijzigen of uw toestemming intrekken door de cookies van uw website of computer te verwijderen zoals beschreven in het beleid. Accepteer het en kies uw voorkeuren door de overeenkomstige vakjes aan te vinken in het gedeelte "Instellingen beheren" hieronder. Lees onze Servicevoorwaarden zorgvuldig door voordat u verder gaat met het gebruiken van enig onderdeel van deze website.
«Beheer instellingen