- ICH GCP
- Register voor klinische proeven in de VS.
- Klinische proef NCT02246088
Neurowetenschappelijk onderwijs over artrose
Effect van neurowetenschappelijk onderwijs op proefpersonen met chronische kniepijn in verband met artrose: een gerandomiseerde gecontroleerde studie
Osteoartritis (OA) is een frequente chronische musculoskeletale pathologie die gewoonlijk grote invaliditeit en aanzienlijke kosten voor de gezondheidszorg veroorzaakt. Substantieel wetenschappelijk bewijs wijst op een rol voor centrale sensitisatie bij artrose-pijn. Herconceptualisering van pijn door middel van Neuroscience Education (NE) is een interventie die al met succes is gebruikt bij sommige chronische musculoskeletale pijnaandoeningen die worden gekenmerkt door een wijziging in de pijnverwerking van het CZS of centrale sensitisatie (d.w.z. chronische lage-rugpijn, chronisch vermoeidheidssyndroom, wijdverspreide pijn en chronische whiplash-gerelateerde stoornissen). Er is overtuigend bewijs dat NE een positief effect heeft op pijn, invaliditeit, catastroferen en fysieke prestaties voor chronische musculoskeletale pijnaandoeningen, maar studies die de waarde van NE onderzoeken voor artrosepatiënten ontbreken in wezen.
Het primaire doel van deze studie is het beoordelen van het effect van NE op pijn, invaliditeit en fysieke prestaties bij proefpersonen met chronische artrose in de knie die wachten op een vervangende operatie. Dit zal de eerste keer zijn dat NE specifiek gericht is op OA-pijn. Om de voordelen van NE op pijn gerelateerd aan knieartrose te onderzoeken, zal het effect van een manuele therapie-interventie in combinatie met NE (MT+NE) worden vergeleken met dezelfde manuele interventie plus een educatief programma gebaseerd op een traditioneel patho-anatomisch of biomedisch model (MT+E). De volgende secundaire doelen komen ook aan bod:
- Onderzoek naar de effecten van de twee interventies op het mechanisme van centrale sensitisatie bij patiënten met knieartrose;
- Onderzoek naar de effecten van de twee interventies op catastrofale pijn, ziektepercepties en kinesiofobie bij patiënten met knieartrose;
- Ten slotte is het gericht op het identificeren van effectmoderators voor NE bij patiënten met knieartrose.
Studie Overzicht
Gedetailleerde beschrijving
Osteoartritis (OA) is een frequente chronische musculoskeletale pathologie die gewoonlijk grote invaliditeit en aanzienlijke kosten voor de gezondheidszorg veroorzaakt. Substantieel wetenschappelijk bewijs wijst op een rol voor centrale sensitisatie bij artrose-pijn. Pathofysiologische mechanismen die ten grondslag liggen aan centrale sensitisatie zijn complex en talrijk, maar het netto-effect is een versterking van neurale signalering in het CZS die overgevoeligheid voor pijn veroorzaakt. Beheer van centrale sensitisatie is een gebied van groot belang, in ieder geval bij een subgroep van patiënten met OA-pijn.
Herconceptualisering van pijn door middel van Neuroscience Education (NE) is een interventie die al met succes is gebruikt bij sommige chronische musculoskeletale pijnaandoeningen die worden gekenmerkt door een wijziging in de pijnverwerking van het CZS of centrale sensitisatie (d.w.z. chronische lage rugpijn, chronisch vermoeidheidssyndroom, wijdverspreide pijn en chronische whiplash geassocieerde aandoeningen). Bovendien zijn onlangs enkele klinische handleidingen gepubliceerd om clinici te helpen bij het identificeren en verklaren van centrale sensitisatie door NE. Dit soort interventie is echter nooit specifiek getest voor chronische pijn gerelateerd aan artrose.
Preoperatieve educatie gericht op een biomedisch model van anatomie en pathoanatomie, evenals procedurele informatie, heeft een beperkt effect op het verminderen van postoperatieve pijn na totale heupartroplastiek en totale heupartroplastiekoperaties. Preoperatieve educatieve sessies die gericht zijn op het vergroten van de patiëntkennis van pijnwetenschap (d.w.z. NE) kan effectiever zijn bij het beheersen van postoperatieve pijn. NE is een op cognitief gebaseerde educatieve interventie die tot doel heeft pijn en beperkingen te verminderen door patiënten te helpen een beter begrip te krijgen van de biologische processen die ten grondslag liggen aan hun pijntoestand. Er is overtuigend bewijs dat NE een positief effect heeft op pijn, invaliditeit, catastroferen en fysieke prestaties voor chronische musculoskeletale pijnaandoeningen, maar studies die de waarde van NE voor artrosepatiënten onderzoeken, ontbreken in wezen.
Het is aangetoond dat gewrichtsmobilisatie een nuttige modaliteit is om pijn gerelateerd aan artrose te verminderen. Met betrekking tot het kniegewricht hebben twee recente systematische reviews het nut aangetoond van manuele therapie en oefeningen voor de behandeling van knieartrose. Bovendien rapporteerden Deyle et al. een voorlopige klinische voorspellingsregel die kan helpen bij het identificeren van de minderheid van patiënten met knieartrose die waarschijnlijk niet op deze managementbenadering zullen reageren.
Het primaire doel van deze studie is daarom om het effect van NE op pijn, invaliditeit en fysieke prestaties te beoordelen bij proefpersonen met chronische artrose in de knie die wachten op een vervangende operatie. Dit zal de eerste keer zijn dat NE specifiek gericht is op OA-pijn. Om de voordelen van NE op pijn gerelateerd aan knieartrose te onderzoeken, zal het effect van een manuele therapie-interventie in combinatie met NE (MT+NE) worden vergeleken met dezelfde manuele interventie plus een educatief programma gebaseerd op een traditioneel patho-anatomisch of biomedisch model (MT+E). De volgende secundaire doelen komen ook aan bod:
- Onderzoek naar de effecten van de twee interventies op het mechanisme van centrale sensitisatie bij patiënten met knieartrose;
- Onderzoek naar de effecten van de twee interventies op catastrofale pijn, ziektepercepties en kinesiofobie bij patiënten met knieartrose;
- Ten slotte is het gericht op het identificeren van effectmoderators voor NE bij patiënten met knieartrose.
Studietype
Inschrijving (Verwacht)
Fase
- Niet toepasbaar
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Valencia
-
Alcira, Valencia, Spanje, 46600
- Werving
- Hospital Universitario de La Ribera
-
Hoofdonderzoeker:
- Enrique Lluch, PT
-
Hoofdonderzoeker:
- Luis Aguilella, PhD
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Kind
- Volwassen
- Oudere volwassene
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Een gevestigde diagnose van artrose van de knie volgens de criteria van het American College of Rheumatology en de schaalcijfers van Kellgreen/Lawrence.
- Op een wachtlijst staan en ingepland zijn voor een primaire knieprothese.
- Over voldoende Spaanse taalvaardigheid beschikken om alle uitleg te begrijpen en de beoordelingstools in te vullen.
Uitsluitingscriteria:
- Eerdere kniegewrichtvervangende operatie van het aangetaste gewricht of enige andere operatie aan de onderste ledematen in de afgelopen 6 maanden.
- Aangegeven onvermogen om de voorgestelde interventie en het follow-upschema bij te wonen of af te ronden.
- Aanwezigheid van comorbiditeiten geassocieerd met cognitieve stoornissen.
- Naast elkaar bestaande inflammatoire, metabole, neurologische of ernstige medische aandoeningen, gedefinieerd als een diagnose in het medisch dossier die zo ernstig is dat de patiënt niet volledig kan deelnemen aan de onderzoeksprocedures (d.w.z. hart-en vaatziekte).
- Functioneel analfabetisme.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Enkel
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
---|---|
Experimenteel: MT + NO
Een manuele therapie (MT) interventie gecombineerd met neurowetenschappelijk onderwijs (NE)
|
Manuele therapie wordt toegepast met behulp van mobilisatie met bewegingstechnieken (MWM). MWM zal bestaan uit een aanhoudend handmatig glijden van het scheenbeen (ofwel mediaal, lateraal, anterieur, posterieur of rotatie) tijdens actieve knieflexie en -extensie, afhankelijk van de beperkte/pijnlijke bewegingen voor elke patiënt. De inhoud en afbeeldingen van het neurowetenschappelijk onderwijs (NE) zullen gebaseerd zijn op de tekst "Explicando el dolor" (Spaanse versie van "Explain Pain"). |
Actieve vergelijker: MT + E
Manuele therapie (MT) interventie plus een educatief programma gebaseerd op een traditioneel patho-anatomisch of biomedisch model (E)
|
Onderwijsprogramma gebaseerd op het traditionele biomedische model (d.w.z. door visualisatie van verschillende video's met betrekking tot anatomie, biomechanica en chirurgische procedure van de knie), plus dezelfde manuele behandeling als in de MT+NE-groep
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
---|---|---|
Endogene analgesie door het experimentele protocol van geconditioneerde pijnmodulatie
Tijdsspanne: Tot 3 maanden
|
Voor het beoordelen van endogene analgesie zal de methode worden toegepast die de invloed van het Diffuse Noxious Inhibitory Control-systeem (of ruimtelijke sommatie) op temporele sommatie onderzoekt.
Onlangs is de term geconditioneerde pijnmodulatie aanbevolen om het psychofysische paradigma van het Diffuse Noxious Inhibitory Control-systeem bij mensen te beschrijven.
|
Tot 3 maanden
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
---|---|---|
Pijn in rust en in de laatste 24 uur
Tijdsspanne: Tot 3 maanden
|
Deelnemers wordt gevraagd om hun pijn in rust en in de afgelopen 24 uur te beoordelen op een horizontale 100 mm visuele analoge schaal (VAS).
De horizontale lijnankers zijn "geen pijn" en "ergst denkbare pijn".
De VAS is een valide en betrouwbaar instrument in vergelijking met andere pijnbeoordelingsschalen en is goed ingeburgerd in de klinische praktijk en onderzoek voor het meten van pijnniveaus bij artritispopulaties.
|
Tot 3 maanden
|
Drukpijndrempels
Tijdsspanne: Tot 3 maanden
|
Lokale en verre locaties zullen worden gekozen voor het meten van de drukpijndrempel.
Wat de lokale locaties betreft, worden twee punten gemeten vanaf de knie, respectievelijk 3 cm mediaal en lateraal tot het middelpunt van de mediale en laterale rand van de patella.
Wat de controleplaats betreft, zal een plaats op afstand worden gebruikt om het systematische analgetische effect van NE op 5 cm distaal van de laterale epicondylus te beoordelen.
|
Tot 3 maanden
|
Western Ontario en McMaster artrose-index (WOMAC-schaal)
Tijdsspanne: Tot 3 maanden
|
WOMAC beoordeelt pijn, stijfheid en fysieke functie en kan in minder dan 5 minuten worden voltooid.
Het is een veelgebruikte, betrouwbare, valide en responsieve uitkomstmaat bij mensen met artrose van de heup of knie.
|
Tot 3 maanden
|
Gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven met behulp van de zelfgerapporteerde Spaanse versie van de SF-36-vragenlijst
Tijdsspanne: Tot 3 maanden
|
Tot 3 maanden
|
|
Tampa-schaal van kinesiofobie (TSK) (Spaanse versie)
Tijdsspanne: Tot 3 maanden
|
Tot 3 maanden
|
|
Pijncatastrofisatieschaal (PCS) (Spaanse versie)
Tijdsspanne: Tot 3 maanden
|
Tot 3 maanden
|
|
Chronic Pain Coping Inventory-42 (Spaanse versie)
Tijdsspanne: Tot 3 maanden
|
Tot 3 maanden
|
|
Vragenlijst over acceptatie van chronische pijn (Spaanse versie)
Tijdsspanne: Tot 3 maanden
|
Tot 3 maanden
|
|
Goniometrische beoordeling van het bewegingsbereik van flexie en extensie van de knie
Tijdsspanne: Tot 3 maanden
|
Tot 3 maanden
|
|
Kracht van de hamstrings en quadriceps-spieren
Tijdsspanne: Tot 3 maanden
|
Tot 3 maanden
|
|
Getimede "Up & Go" (TUG)-test
Tijdsspanne: Tot 3 maanden
|
Deelnemers moeten opstaan uit een standaard fauteuil, in een veilig en comfortabel tempo lopen naar een merkteken op 3 m afstand en dan terugkeren naar een zittende positie in de stoel.
Het resultaat van de test is de tijd om de taak te voltooien.
De tijd wordt gemeten op een stopwatch tot op een honderdste van een seconde nauwkeurig.
|
Tot 3 maanden
|
Centrale sensibiliseringsinventaris
Tijdsspanne: Tot 3 maanden
|
Tekenen en symptomen die wijzen op centrale sensitisatie zullen worden gemonitord met behulp van de Central Sensitization Inventory
|
Tot 3 maanden
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Enrique Lluch, PT, University of Valencia
- Hoofdonderzoeker: Luis Aguilella, PhD, Hospital Universitario de la Ribera, Alcira (Valencia)
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Woolf CJ. Central sensitization: implications for the diagnosis and treatment of pain. Pain. 2011 Mar;152(3 Suppl):S2-S15. doi: 10.1016/j.pain.2010.09.030. Epub 2010 Oct 18.
- Louw A, Diener I, Butler DS, Puentedura EJ. The effect of neuroscience education on pain, disability, anxiety, and stress in chronic musculoskeletal pain. Arch Phys Med Rehabil. 2011 Dec;92(12):2041-56. doi: 10.1016/j.apmr.2011.07.198.
- Van Oosterwijck J, Nijs J, Meeus M, Truijen S, Craps J, Van den Keybus N, Paul L. Pain neurophysiology education improves cognitions, pain thresholds, and movement performance in people with chronic whiplash: a pilot study. J Rehabil Res Dev. 2011;48(1):43-58. doi: 10.1682/jrrd.2009.12.0206.
- Meeus M, Nijs J, Van Oosterwijck J, Van Alsenoy V, Truijen S. Pain physiology education improves pain beliefs in patients with chronic fatigue syndrome compared with pacing and self-management education: a double-blind randomized controlled trial. Arch Phys Med Rehabil. 2010 Aug;91(8):1153-9. doi: 10.1016/j.apmr.2010.04.020.
- Arendt-Nielsen L, Nie H, Laursen MB, Laursen BS, Madeleine P, Simonsen OH, Graven-Nielsen T. Sensitization in patients with painful knee osteoarthritis. Pain. 2010 Jun;149(3):573-581. doi: 10.1016/j.pain.2010.04.003. Epub 2010 Apr 24.
- Murphy SL, Lyden AK, Phillips K, Clauw DJ, Williams DA. Subgroups of older adults with osteoarthritis based upon differing comorbid symptom presentations and potential underlying pain mechanisms. Arthritis Res Ther. 2011 Aug 24;13(4):R135. doi: 10.1186/ar3449.
- Moseley L. Unraveling the barriers to reconceptualization of the problem in chronic pain: the actual and perceived ability of patients and health professionals to understand the neurophysiology. J Pain. 2003 May;4(4):184-9. doi: 10.1016/s1526-5900(03)00488-7.
- Nijs J, Paul van Wilgen C, Van Oosterwijck J, van Ittersum M, Meeus M. How to explain central sensitization to patients with 'unexplained' chronic musculoskeletal pain: practice guidelines. Man Ther. 2011 Oct;16(5):413-8. doi: 10.1016/j.math.2011.04.005. Epub 2011 May 31.
- Lluch E, Torres R, Nijs J, Van Oosterwijck J. Evidence for central sensitization in patients with osteoarthritis pain: a systematic literature review. Eur J Pain. 2014 Nov;18(10):1367-75. doi: 10.1002/j.1532-2149.2014.499.x. Epub 2014 Apr 3.
- Lluch Girbes E, Meeus M, Baert I, Nijs J. Balancing "hands-on" with "hands-off" physical therapy interventions for the treatment of central sensitization pain in osteoarthritis. Man Ther. 2015 Apr;20(2):349-52. doi: 10.1016/j.math.2014.07.017. Epub 2014 Aug 14.
- Lluch Girbes E, Nijs J, Torres-Cueco R, Lopez Cubas C. Pain treatment for patients with osteoarthritis and central sensitization. Phys Ther. 2013 Jun;93(6):842-51. doi: 10.2522/ptj.20120253. Epub 2013 Feb 7.
- Staud R. Evidence for shared pain mechanisms in osteoarthritis, low back pain, and fibromyalgia. Curr Rheumatol Rep. 2011 Dec;13(6):513-20. doi: 10.1007/s11926-011-0206-6.
- Mease PJ, Hanna S, Frakes EP, Altman RD. Pain mechanisms in osteoarthritis: understanding the role of central pain and current approaches to its treatment. J Rheumatol. 2011 Aug;38(8):1546-51. doi: 10.3899/jrheum.100759. Epub 2011 Jun 1.
- Lee YC, Nassikas NJ, Clauw DJ. The role of the central nervous system in the generation and maintenance of chronic pain in rheumatoid arthritis, osteoarthritis and fibromyalgia. Arthritis Res Ther. 2011 Apr 28;13(2):211. doi: 10.1186/ar3306.
- Sofat N, Ejindu V, Kiely P. What makes osteoarthritis painful? The evidence for local and central pain processing. Rheumatology (Oxford). 2011 Dec;50(12):2157-65. doi: 10.1093/rheumatology/ker283. Epub 2011 Sep 27.
- Moseley L. Combined physiotherapy and education is efficacious for chronic low back pain. Aust J Physiother. 2002;48(4):297-302. doi: 10.1016/s0004-9514(14)60169-0.
- Moseley GL, Nicholas MK, Hodges PW. A randomized controlled trial of intensive neurophysiology education in chronic low back pain. Clin J Pain. 2004 Sep-Oct;20(5):324-30. doi: 10.1097/00002508-200409000-00007.
- Ryan CG, Gray HG, Newton M, Granat MH. Pain biology education and exercise classes compared to pain biology education alone for individuals with chronic low back pain: a pilot randomised controlled trial. Man Ther. 2010 Aug;15(4):382-7. doi: 10.1016/j.math.2010.03.003. Epub 2010 Mar 31.
- Clarke CL, Ryan CG, Martin DJ. Pain neurophysiology education for the management of individuals with chronic low back pain: systematic review and meta-analysis. Man Ther. 2011 Dec;16(6):544-9. doi: 10.1016/j.math.2011.05.003. Epub 2011 Jun 25.
- Louw A, Puentedura EL, Mintken P. Use of an abbreviated neuroscience education approach in the treatment of chronic low back pain: a case report. Physiother Theory Pract. 2012 Jan;28(1):50-62. doi: 10.3109/09593985.2011.562602. Epub 2011 Jul 3.
- Nijs J, Van Houdenhove B, Oostendorp RA. Recognition of central sensitization in patients with musculoskeletal pain: Application of pain neurophysiology in manual therapy practice. Man Ther. 2010 Apr;15(2):135-41. doi: 10.1016/j.math.2009.12.001. Epub 2009 Dec 24.
- Louw A, Diener I, Butler DS, Puentedura EJ. Preoperative education addressing postoperative pain in total joint arthroplasty: review of content and educational delivery methods. Physiother Theory Pract. 2013 Apr;29(3):175-94. doi: 10.3109/09593985.2012.727527. Epub 2012 Oct 4.
- Moss P, Sluka K, Wright A. The initial effects of knee joint mobilization on osteoarthritic hyperalgesia. Man Ther. 2007 May;12(2):109-18. doi: 10.1016/j.math.2006.02.009. Epub 2006 Jun 13.
- Takasaki H, Hall T, Jull G. Immediate and short-term effects of Mulligan's mobilization with movement on knee pain and disability associated with knee osteoarthritis--a prospective case series. Physiother Theory Pract. 2013 Feb;29(2):87-95. doi: 10.3109/09593985.2012.702854. Epub 2012 Jul 30.
- French HP, Brennan A, White B, Cusack T. Manual therapy for osteoarthritis of the hip or knee - a systematic review. Man Ther. 2011 Apr;16(2):109-17. doi: 10.1016/j.math.2010.10.011. Epub 2010 Dec 13.
- Jansen MJ, Viechtbauer W, Lenssen AF, Hendriks EJ, de Bie RA. Strength training alone, exercise therapy alone, and exercise therapy with passive manual mobilisation each reduce pain and disability in people with knee osteoarthritis: a systematic review. J Physiother. 2011;57(1):11-20. doi: 10.1016/S1836-9553(11)70002-9.
- Deyle GD, Gill NW, Allison SC, Hando BR, Rochino DA. Knee OA: which patients are unlikely to benefit from manual PT and exercise? J Fam Pract. 2012 Jan;61(1):E1-8.
- Huysmans E, Baeyens JP, Duenas L, Falla D, Meeus M, Roose E, Nijs J, Lluch Girbes E. Do Sex and Pain Characteristics Influence the Effectiveness of Pain Neuroscience Education in People Scheduled for Total Knee Arthroplasty? Secondary Analysis of a Randomized Controlled Trial. Phys Ther. 2021 Dec 1;101(12):pzab197. doi: 10.1093/ptj/pzab197.
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (Verwacht)
Studie voltooiing (Verwacht)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Schatting)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- EDUART13
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .
Klinische onderzoeken op Artrose
-
Cartiva, Inc.BeëindigdOSTEOARTHRITISVerenigde Staten
-
Federal University of Rio Grande do SulVoltooid
-
Jiangsu XinChen-Techfields Pharma Co., LTD.VoltooidKNIE OSTEOARTHRITISChina
-
Federal University of São PauloVoltooidKNIE OSTEOARTHRITISBrazilië
-
Tianjin XinChen-Techfields Pharma Co., LTD.VoltooidKNIE OSTEOARTHRITISChina
-
Taiwan Liposome CompanyVoltooidOSTEOARTHRITIS VAN DE KNIETaiwan, Verenigde Staten
Klinische onderzoeken op MT + NO
-
SEAMEO Regional Centre for Food and NutritionIndonesia University; Ministry of Health Republic of Indonesia; Health Polytechnic... en andere medewerkersOnbekendBloedarmoede | Dwerggroei | Aanbeveling voor aanvullende voeding | Lineair programmeren | Indonesië | Zuigelingen en jonge kinderen | Probleem VoedingsstoffenIndonesië
-
Medline IndustriesF2 LabsNog niet aan het wervenHechting van de neutrale elektrode 21pad
-
TakedaEA Pharma Co., Ltd.VoltooidInvolutionele osteoporoseJapan
-
University of VermontVoltooid
-
Mitsubishi Tanabe Pharma CorporationVoltooidDiabetische nefropathieJapan
-
Shanghai Mental Health CenterWervingSchizofrenie | Transcraniële wisselstroomstimulaties | Negatieve symptomenChina
-
Mitsubishi Tanabe Pharma America Inc.Beëindigd
-
Renrong WuVoltooid
-
Mitsubishi Tanabe Pharma CorporationVoltooidRelapsing-remitting multiple scleroseBelgië, Bulgarije, Canada, Kroatië, Tsjechische Republiek, Finland, Duitsland, Hongarije, Italië, Litouwen, Polen, Russische Federatie, Servië, Spanje, Kalkoen, Oekraïne, Verenigd Koninkrijk
-
Mitsubishi Tanabe Pharma America Inc.VoltooidMenopauze OpvliegersVerenigde Staten