Acalabrutinib, Obinutuzumab en chloorambucil bij niet eerder behandelde CLL (ElevateTN)

Inclusiecriteria

1. Mannen en vrouwen:

   a. ≥ 65 jaar OF b. > 18 en < 65 jaar, mits ze voldoen aan tenminste één van de volgende criteria: i. Creatinineklaring 30 tot 69 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking ii. Een score hoger dan 6 op de CIRS-G (bijlage L).

2. ECOG-prestatiestatus van 0, 1 of 2.

3. Diagnose van CD20+ CLL die voldoet aan gepubliceerde diagnostische criteria (Hallek 2008):

   1. Monoklonale B-cellen (kappa of lambda lichte keten beperkt) die klonaal ≥ 1 B-celmarker (CD19, CD20 of CD23) en CD5 tot co-expressie brengen.
   2. Prolymfocyten kunnen ≤ 55% van de bloedlymfocyten uitmaken.
   3. Aanwezigheid van ≥ 5 x 109 B-lymfocyten/l (5000 μl) in het perifere bloed (op enig moment sinds de diagnose)

4. Actieve ziekte die aan ≥ 1 van de volgende IWCLL 2008-criteria voldoet om behandeling te vereisen:

   1. Bewijs van progressief beenmergfalen, zoals blijkt uit de ontwikkeling of verergering van bloedarmoede (hemoglobine < 10 g/dl) en/of trombocytopenie (bloedplaatjes < 100.000/μl).
   2. Massieve (d.w.z. ≥ 6 cm onder de linker ribbenboog), progressieve of symptomatische splenomegalie.
   3. Massieve knooppunten (d.w.z. ≥ 10 cm in de langste diameter), progressieve of symptomatische lymfadenopathie.
   4. Progressieve lymfocytose met een toename van > 50% over een periode van 2 maanden of een LDT van < 6 maanden. LDT kan worden verkregen door lineaire regressie-extrapolatie van ALC verkregen met tussenpozen van 2 weken gedurende een observatieperiode van 2 tot 3 maanden. Bij proefpersonen met een initieel aantal bloedlymfocyten van < 30 x 109/l (30.000/μl) mag LDT niet worden gebruikt als een enkele parameter om de indicatie voor behandeling te bepalen. Bovendien moeten andere factoren dan CLL die bijdragen aan lymfocytose of lymfadenopathie (bijv. infecties) worden uitgesloten.
   5. Auto-immuunanemie en/of trombocytopenie die slecht reageert op standaardtherapie.
   6. Constitutionele symptomen gedocumenteerd in het dossier van de proefpersoon met ondersteunende objectieve maatstaven, waar van toepassing, gedefinieerd als ≥ 1 van de volgende ziektegerelateerde symptomen of tekenen:

   i. Onbedoeld gewichtsverlies ≥ 10% in de afgelopen 6 maanden vóór de screening.

   ii. Aanzienlijke vermoeidheid (d.w.z. ECOG-prestatiestatus 2; onvermogen om te werken of gebruikelijke activiteiten uit te voeren).

   iii. Koorts hoger dan 100,5°F of 38,0°C gedurende 2 of meer weken vóór screening zonder bewijs van infectie.

   iv. Nachtelijk zweten gedurende > 1 maand voor screening zonder bewijs van infectie.

5. Dit criterium is geschrapt met ingang van protocolamendement 3.

6. Voldoe aan de volgende laboratoriumparameters:

   1. ANC ≥ 750 cellen/μl (0,75 x 109/l), of ≥ 500 cellen/μl (0,50 x 109/l) bij proefpersonen met gedocumenteerde beenmergbetrokkenheid, en onafhankelijk van groeifactorondersteuning 7 dagen vóór de beoordeling.
   2. Aantal bloedplaatjes ≥ 50.000 cellen/μl (50 x 109/l), of ≥ 30.000 cellen/μl (30 x 109/l) bij proefpersonen met gedocumenteerde beenmergbetrokkenheid en zonder transfusieondersteuning 7 dagen vóór de beoordeling. Proefpersonen met transfusieafhankelijke trombocytopenie zijn uitgesloten.
   3. Serum ASAT en ALAT/SGPT ≤ 3,0 x ULN.
   4. Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN.
   5. Geschatte creatinineklaring (d.w.z. eGFR met behulp van Cockcroft-Gault) ≥ 30 ml/min
7. In staat om alle poliklinische behandelingen, alle laboratoriummonitoring en alle radiologische evaluaties te ontvangen.
8. Vrouwen die seksueel actief zijn en kinderen kunnen krijgen, moeten ermee instemmen zeer effectieve vormen van anticonceptie te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 2 dagen na de laatste dosis acalabrutinib of 18 maanden na de laatste dosis obinutuzumab in combinatie met chloorambucil, afhankelijk van welke periode het langst is. Zeer effectieve vormen van anticonceptie worden beschreven in paragraaf 6.4.4.
9. Mannen die seksueel actief zijn en kinderen kunnen krijgen, moeten ermee instemmen zeer effectieve vormen van anticonceptie te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 90 dagen na de laatste dosis obinutuzumab of chloorambucil, afhankelijk van wat later is. Zeer effectieve vormen van anticonceptie worden beschreven in paragraaf 6.4.4.
10. Mannen moeten ermee instemmen af ​​te zien van spermadonatie tijdens het onderzoek en gedurende 90 dagen na de laatste dosis obinutuzumab of chloorambucil, afhankelijk van wat later is.
11. Moet bereid en in staat zijn om zich te houden aan het studiebezoekschema, andere protocolvereisten te begrijpen en na te leven, en schriftelijke geïnformeerde toestemming en toestemming te geven om beschermde gezondheidsinformatie te gebruiken (in overeenstemming met nationale en lokale privacyregelgeving). Let op: kwetsbare proefpersonen, zoals gedefinieerd in de Internationale Conferentie voor Harmonisatie (ICH) GCP, zijn niet toegestaan ​​in dit protocol (bijv. gevangenen of geïnstitutionaliseerde proefpersonen).

Uitsluitingscriteria:

1. Elke eerdere systemische behandeling van CLL (let op: voorafgaande lokale radiotherapie is toegestaan).
2. Bekend CZS-lymfoom of leukemie.
3. Bekende prolymfocytische leukemie of voorgeschiedenis van, of momenteel vermoed, het syndroom van Richter.
4. Ontbrekende of onvolledige documentatie van FISH-resultaten die de aan- of afwezigheid van 17p del en het percentage cellen met deletie in subjectrecords vóór randomisatie weerspiegelen.
5. Ongecontroleerde AIHA of ITP gedefinieerd als afnemend hemoglobine- of aantal bloedplaatjes secundair aan auto-immuunvernietiging binnen de screeningperiode of behoefte aan hoge doses steroïden (> 20 mg per dag prednison per dag of equivalent).
6. Gebruik van corticosteroïden > 20 mg binnen 1 week vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, behalve zoals geïndiceerd voor andere medische aandoeningen zoals geïnhaleerde steroïden voor astma, lokaal gebruik van steroïden of als premedicatie voor toediening van het onderzoeksgeneesmiddel of contrastmiddel. Patiënten die bijvoorbeeld steroïden nodig hebben in dagelijkse doses > 20 mg prednison-equivalent systemische blootstelling per dag, of degenen die steroïden krijgen toegediend om leukemie onder controle te houden of het aantal leukocyten te verlagen, zijn uitgesloten.
7. Grote operatie binnen 4 weken voor de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

8. Geschiedenis van eerdere maligniteit behalve het volgende:

   1. Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bewijs van actieve ziekte aanwezig gedurende meer dan 3 jaar voorafgaand aan de screening en die volgens de behandelend arts een laag risico op herhaling heeft.
   2. Adequaat behandeld lentigo maligna-melanoom zonder huidig ​​bewijs van ziekte of adequaat gecontroleerde niet-melanomateuze huidkanker.
   3. Adequaat behandeld cervicaal carcinoom in situ zonder actueel bewijs van ziekte.
9. Significante cardiovasculaire ziekte zoals ongecontroleerde of symptomatische aritmieën, congestief hartfalen of myocardinfarct binnen 6 maanden na screening, of een klasse 3 of 4 hartziekte zoals gedefinieerd door de New York Heart Association Functional Classification, of QTc > 480 msec bij screening.
10. Niet in staat om capsules door te slikken of malabsorptiesyndroom, ziekte die de gastro-intestinale functie aanzienlijk aantast, of resectie van de maag of dunne darm of maagbypass, symptomatische inflammatoire darmaandoening, of gedeeltelijke of volledige darmobstructie.
11. Ongecontroleerde actieve systemische schimmel-, bacteriële, virale of andere infectie (gedefinieerd als het vertonen van aanhoudende tekenen/symptomen gerelateerd aan de infectie en zonder verbetering, ondanks geschikte antibiotica of andere behandeling) of aanhoudende intraveneuze anti-infectieuze behandeling.
12. Bekende geschiedenis van infectie met HIV. 13. Gevaccineerd met levende, verzwakte vaccins binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

14. Serologische status die een actieve hepatitis B- of C-infectie weerspiegelt. Proefpersonen met hepatitis B-kernantilichaampositief die oppervlakte-antigeennegatief zijn of die hepatitis C-antilichaampositief zijn, moeten een negatief PCR-resultaat hebben vóór randomisatie. Degenen die hepatitis B-oppervlakteantigeenpositief of hepatitis B PCR-positief zijn en degenen die hepatitis C PCR-positief zijn, worden uitgesloten.

15. Voorgeschiedenis van beroerte of intracraniale bloeding binnen 6 maanden vóór randomisatie.

16. Bekende voorgeschiedenis van een bloedingsdiathese (bijv. hemofilie, ziekte van von Willebrand).

17. Vereist of krijgt antistolling met warfarine of gelijkwaardige vitamine K-antagonisten (bijv. fenprocoumon) binnen 7 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

18. Vereist behandeling met protonpompremmers (bijv. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol of pantoprazol).

19. Borstvoeding of zwanger. 20. Huidige levensbedreigende ziekte, medische aandoening of disfunctie van orgaansystemen die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de proefpersoon in gevaar kan brengen of het onderzoek in gevaar kan brengen.

21. Gelijktijdige deelname aan een ander therapeutisch klinisch onderzoek. 22. Vereist behandeling met een sterke CYP3A-remmer/-inductor. 23. Aanwezigheid van een maagdarmzweer gediagnosticeerd door endoscopie binnen 3 maanden vóór screening.