Een futiliteitsproef van Sirolimus bij meervoudige systeematrofie

Inclusiecriteria:

• Deelnemers van 30-80 jaar oud met een diagnose van MSA op basis van klinische criteria en gestandaardiseerde autonome tests. Deze aanpak maakt identificatie van patiënten met MSA mogelijk met een zeer hoge specificiteit en is toch gevoelig genoeg om patiënten te rekruteren in een ziektestadium waarin een interventie op het natuurlijke ziekteverloop een significante invloed heeft op de uitkomst van de patiënt. Patiënten moeten daarom voldoen aan de huidige consensuscriteria (1) voor waarschijnlijke MSA van het parkinson-subtype (MSA-P) of cerebellaire subtype (MSA-C) en bevindingen hebben over autonome functietesten die wijzen op MSA.
• Deelnemers die minder dan 4 jaar oud zijn vanaf het moment van gedocumenteerde MSA-diagnose.
• Deelnemers die nog kunnen lopen met of zonder hulp.
• Deelnemers met een verwachte overleving van ten minste 3 jaar naar het oordeel van de onderzoeker.
• Deelnemers die bereid en in staat zijn om geïnformeerde toestemming te geven.
• Montreal Cognitive Assessment (MoCA)> 20.
• Mogelijkheid om orale medicatie in te nemen en bereid te zijn zich te houden aan het onderzoeksgeneesmiddelregime
• Voor vruchtbare vrouwen: gebruik van zeer effectieve anticonceptie gedurende ten minste 1 maand voorafgaand aan de screening en toestemming om een ​​dergelijke methode te gebruiken tijdens deelname aan het onderzoek en gedurende nog eens 8 weken na het einde van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
• Voor mannen die zich kunnen voortplanten: gebruik van condooms of andere methoden om effectieve anticonceptie met partner te garanderen
• Overeenstemming om zich te houden aan levensstijloverwegingen (zie paragraaf 5.3) gedurende de gehele duur van het onderzoek

Uitsluitingscriteria:

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen aanvaardbare anticonceptie toepassen. Aanvaardbare anticonceptiemethoden in dit onderzoek zijn: chirurgische sterilisatie, intra-uteriene apparaten, vasectomie van de partner, een methode met dubbele bescherming (condoom of pessarium met zaaddodend middel), hormonaal anticonceptiemiddel (d.w.z. oraal anticonceptiemiddel, anticonceptiepleister, langwerkend injecteerbaar anticonceptiemiddel) met een vereiste tweede vorm van anticonceptie.
• Deelnemers met een klinisch significante of onstabiele medische of chirurgische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, een veilige voltooiing van het onderzoek in de weg kan staan ​​of de resultaten van het onderzoek kan beïnvloeden. Deze omvatten aandoeningen die significante disfunctie van het centraal zenuwstelsel (CZS) of autonome stoornis veroorzaken, waaronder congestief hartfalen, recent (<6 maanden) myocardinfarct, cardiopulmonale ziekte, ernstige, ongecontroleerde hypertensie, trombocytopenie (< 50 x 10(9)/l), ernstige bloedarmoede (< 8g/dl), immuungecompromitteerde toestand, lever- of nierziekte (creatinine > 1,5 mg/dl of proteïnurie > 20 mg/dl), ongecontroleerde diabetes mellitus (HbA1c >10g%), alcoholisme, amyloïdose, ongecontroleerde hypothyreoïdie, sympathectomie onstabiele perifere neuropathieën, gelijktijdige infecties, orthopedische problemen die de mobiliteit en activiteit van het dagelijks leven in gevaar brengen, cerebrovasculaire accidenten, blootstelling aan neurotoxinen of neuroactieve geneesmiddelen, parkinsonisme als gevolg van geneesmiddelen (waaronder neuroleptica, alfa-methyldopa, reserpine, metoclopramide).
• Deelnemers met een hoog LDL-cholesterolgehalte (LDL > 160 mg/dL) en/of een hoog triglyceridengehalte (> 200 mg/dL).
• Deelnemers met latente tuberculose-infectie zoals gedefinieerd als positieve interferon-gamma release-assay (QUANTIferon®).
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van tuberculose
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van actieve, acute of chronische of latente hepatitis B of hepatitis C.
• Deelnemers met een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of andere aangeboren of verworven oorzaken van immunosuppressie.
• Deelnemers met actieve maligne neoplasmata of een voorgeschiedenis van maligne neoplasmata in de afgelopen 5 jaar.
• Bewegingsstoornissen anders dan MSA; bijv. de ziekte van Parkinson, dementie met Lewy-lichaampjes, essentiële tremor, progressieve supranucleaire verlamming, spinocerebellaire ataxie, spastische paraparese, corticobasale degeneratie of vasculair, farmacologisch of post-encefalitisch parkinsonisme.
• Dementie (DSM-V-criteria).
• Geschiedenis van elektroconvulsietherapie.
• Geschiedenis van diepe hersenstimulatiechirurgie.
• Patiënten met een contra-indicatie voor MRI-scanning, inclusief patiënten met een MRI-incompatibele pacemaker
• Geschiedenis van orgaantransplantatie
• Deelnemers die onderzoeksproducten hebben ingenomen binnen 60 dagen voorafgaand aan baseline.
• Behandeling met ciclosporine, corticosteroïden, methotrexaat, rituximab binnen 3 maanden voorafgaand aan baseline.
• Behandeling met remmers van CYP3A4 (die het metabolisme van sirolimus kunnen verminderen en de sirolimusspiegels kunnen verhogen): nicardipine, verapamil, clotrimazol, fluconazol, itraconazol, claritromycine, erytromycine, troleandomycine, cisapride, metoclopramide, bromocriptine, cimetidine, danazol, hiv-proteaseremmers ( bijv. ritonavir, indinavir); pompelmoes.
• Behandeling met inductoren van CYP3A4 (die het metabolisme van sirolimus kunnen verhogen en de sirolimusspiegels kunnen verlagen): carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifabutine, rifapentine.
• Onvermogen of onwil van de proefpersoon of wettelijke voogd/vertegenwoordiger om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.