IS-vrij Treg HaploHCT

Inclusiecriteria:

• Histologisch bevestigde ziekte in de voorgaande 4 weken, ondanks ten minste 1 eerdere behandelingslijn (bijv. 3+7 chemotherapie, HMA-therapie): Rel/ref AML (de novo of secundair) met ≥5% blasten in BM (of extramedullaire websites); MDS EB-2 (BM >10% ontploffing, PB 5-19% ontploffing).
• Beschikbare haploidentieke HLA-gematchte (-A, -B, -C, -DRB1) gerelateerde donor in de leeftijd van 18-65 jaar.
• Leeftijd ≥18 tot 65 jaar. Oudere patiënten zijn geen kandidaten voor myeloablatieve HCT. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van IS-vrije haploHCT bij deelnemers <18 jaar, worden kinderen uitgesloten van deze studie, maar komen ze wel in aanmerking voor toekomstige pediatrische onderzoeken.
• ECOG-prestatiestatus ≤2 (Karnofsky ≥60, zie bijlage A).

• Adequate orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

  • Longfunctie: FEV1, FVC en DLCO ≥ 60% van voorspeld (gecorrigeerd voor hemoglobine)
  • Cardiale ejectiefractie ≥ 45% en geen aanwijzingen voor pulmonale hypertensie
  • Hepatisch: totaal bilirubine binnen de normale institutionele grenzen (uitzondering toegestaan ​​bij het syndroom van Gilbert na overleg met studie PI, van geval tot geval); en AST (SGOT)/ALT (SGPT) <2x institutionele bovengrens van normaal
  • Nier: serumcreatinine binnen normale institutionele grenzen of creatinineklaring > 50 ml/min/1,73 m2 (zie appendix B) voor deelnemers met een creatininespiegel boven de instellingsnorm.
• De effecten van IS-vrije haploHCT op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat bekend is dat bestraling en chemotherapeutica teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van het onderzoek. deelname. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van hun deelname aan het onderzoek en minimaal 4 maanden na voltooiing van het onderzoek.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers die cytotoxische chemotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 2 weken (4 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek. Het gebruik van hydroxyurea, HMA, bijv. azacytidine, decitabine) en/of door de FDA goedgekeurde nieuwe doelgerichte middelen (bijv. venetoclax, FLT-3-remmers, IDH 1/2-remmers) is toegestaan ​​tot een dag voor aanvang van HCT-conditionering.
• Deelnemers die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie (d.w.z. resterende niet-hematologische toxiciteiten > Graad 1 hebben) met uitzondering van alopecia, tenzij goedgekeurd door studie-PI.
• Deelnemers die Mylotarg of andere therapieën hebben gekregen die verband houden met een verhoogd risico op hepatische veno-occlusieve ziekte (VOD) of die eerdere of actieve VOD hebben gekend. Alle nieuwe therapieën zullen worden beoordeeld met PI.
• Deelnemers die andere onderzoeksagentia ontvangen binnen 21 dagen (of 5 halfwaardetijden) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, afhankelijk van wat het langst is, tenzij goedgekeurd door de PI van het onderzoek.
• Deelnemers met extramedullaire ziekte op immuungeprivilegieerde plaatsen (bijv. CZS, testikels, oog) worden uitgesloten, aangezien deze plaatsen minder vatbaar zijn voor het curatieve graft vs. leukemie-effect van HCT.
• Myocardinfarct binnen 2 jaar voorafgaand aan inschrijving.
• Veneuze trombo-embolische gebeurtenis (VTE) van DVT/PE binnen 1 jaar voorafgaand aan inschrijving. Patiënten met lijngerelateerde DVT in het afgelopen jaar kunnen worden ingeschreven als ze de antistollingstherapie hebben voltooid.
• Beroerte of voorbijgaande ischemische aanval (TIA) binnen 1 jaar voorafgaand aan inschrijving.
• Geschiedenis van bloedende maagzweren, erosieve gastritis, darmperforatie of klinisch significante gastro-intestinale (GI) bloeding of bloedspuwing binnen de voorafgaande 6 maanden.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van trombotische microangiopathie (TMA) of hemolytisch-uremisch syndroom/trombotische trombocytopenische purpura (HUS/TTP).
• Voorgeschiedenis van levensbedreigende reacties op ijzerinfusies of muizenantilichaambevattende producten.
• Bekende donorspecifieke antilichamen (DSA) bij de ontvanger van klinische betekenis (bijv. waarvoor DSA-depletie vereist is met plasmaferese, rituximab) zijn uitgesloten.
• Onvermogen om middelen achter te houden die een interactie kunnen aangaan met cytochroom P450-enzymen in de lever die betrokken zijn bij het metabolisme van cyclofosfamide en/of thiotepa (zie rubriek 5.5) gedurende dag -10 tot en met dag -5. Het is acceptabel om tijdens deze periode alternatieve, niet-interagerende medicijnen te gebruiken en daarna eerdere medicijnen opnieuw te starten
• Deelnemers met ongecontroleerde bacteriële, virale of schimmelinfecties (d.w.z. die momenteel medicijnen gebruiken met progressie van klinische symptomen of tekenen).
• Ontvangers van eerdere allogene of autologe hematopoëtische celtransplantatie of solide orgaantransplantatie.
• Eerdere blootstelling aan straling of een andere medische aandoening (bijv. Fanconi-syndroom) die het gebruik van myeloablatieve straling (TMLI) uitsluit.
• HIV-positieve deelnemers die antiretrovirale combinatietherapie ondergaan, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met de meerdere middelen die routinematig worden gebruikt bij myeloablatieve allogene stamceltransplantatie. Bovendien lopen deze personen een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie.

Indien geïndiceerd, zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij deelnemers die antiretrovirale combinatietherapie krijgen.

• Deelnemers die seropositief zijn voor hepatitis B- of C-infectie komen niet in aanmerking omdat ze een hoog risico lopen op dodelijke behandelingsgerelateerde hepatotoxiciteit na myeloablatieve HCT.
• Deelnemers met psychiatrische aandoeningen/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat bestraling en conditionerende chemotherapie mogelijk teratogene of abortieve effecten hebben. Een negatieve zwangerschapstest is vereist voor vrouwen die zwanger kunnen worden. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met IS-vrije haploHCT, moet borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met IS-vrije haploHCT.
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van een andere niet-hematologische maligniteit komen niet in aanmerking, behalve in de volgende omstandigheden: Individuen met een voorgeschiedenis van andere maligniteiten komen in aanmerking als ze ten minste 5 jaar ziektevrij zijn en door de onderzoeker worden beschouwd als een laag risico voor herhaling van die maligniteit. Personen met de volgende vormen van kanker komen in aanmerking als ze in de afgelopen 5 jaar zijn gediagnosticeerd en behandeld: baarmoederhalskanker in situ en basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid.