IS-fri Treg HaploHCT

Inklusjonskriterier:

• Histologisk bekreftet sykdom i de foregående 4 ukene, til tross for minst 1 tidligere behandlingslinje (f.eks. 3+7 kjemoterapi, HMA-terapi): Rel/ref AML (de novo eller sekundær) med ≥5 % blaster i BM (eller ekstramedullær) nettsteder); MDS EB-2 (BM >10 % blaster, PB 5-19 % blaster).
• Tilgjengelig haploidentisk HLA-matchet (-A, -B, -C, -DRB1) relatert donor i alderen 18-65 år.
• Alder ≥18 til 65 år. Eldre pasienter er ikke kandidater for myeloablativ HCT. Fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata om bruk av IS-fri haploHCT hos deltakere <18 år, er barn ekskludert fra denne studien, men vil være kvalifisert for fremtidige pediatriske studier.
• ECOG-ytelsesstatus ≤2 (Karnofsky ≥60, se vedlegg A).

• Tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • Lungefunksjon: FEV1, FVC og DLCO ≥ 60 % av antatt (korrigert for hemoglobin)
  • Cardiac Ejection Fraction ≥ 45 %, og ingen tegn på pulmonal hypertensjon
  • Hepatisk: Total bilirubin innenfor normale institusjonelle grenser (unntak tillatt i Gilberts syndrom etter diskusjon med studie PI, fra sak til sak); og AST (SGOT)/ALT (SGPT) <2x institusjonell øvre normalgrense
  • Nyre: Serumkreatinin innenfor normale institusjonelle grenser eller kreatininclearance > 50 ml/min/1,73 m2 (se vedlegg B) for deltakere med kreatininnivåer over institusjonsnormalen.
• Effektene av IS-fri haploHCT på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi stråling og kjemoterapeutiske midler er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder og menn samtykke i å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og under studiens varighet deltakelse. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også samtykke i å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og minimum 4 måneder etter fullført studie.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere som har hatt cytotoksisk kjemoterapi eller strålebehandling innen 2 uker (4 uker for nitrosourea eller mitomycin C) før de gikk inn i studien. Bruk av hydroksyurea, HMA, f.eks. azacytidin, decitabin) og/eller FDA-godkjente nye målrettede midler (f.eks. venetoclax, FLT-3-hemmere, IDH 1/2-hemmere) er tillatt inntil dagen før start av HCT-kondisjonering.
• Deltakere som ikke har kommet seg etter uønskede hendelser på grunn av tidligere anti-kreftbehandling (dvs. har gjenværende ikke-hematologisk toksisitet > grad 1) med unntak av alopecia, med mindre det er klart av studie PI.
• Deltakere som fikk Mylotarg eller andre terapier assosiert med økt risiko for hepatisk veno-okklusiv sykdom (VOD) eller har kjent tidligere eller aktiv VOD. Alle nye terapier vil bli gjennomgått med PI.
• Deltakere som mottar andre undersøkelsesmidler innen 21 dager (eller 5 halveringstider) før studiestart, avhengig av hva som er lengst, med mindre det er godkjent av studiens PI.
• Deltakere med ekstramedullær sykdom på immunprivilegerte steder (f.eks. CNS, testikler, øye) er ekskludert, da disse stedene er mindre utsatt for den kurative graft vs. leukemi-effekten av HCT.
• Hjerteinfarkt innen 2 år før innmelding.
• Venøs tromboembolisk hendelse (VTE) av DVT/PE innen 1 år før påmelding. Pasienter med linjeassosiert DVT innen det siste året kan bli registrert hvis de har fullført antikoagulasjonsbehandling.
• Hjerneslag eller forbigående iskemisk anfall (TIA) innen 1 år før påmelding.
• Anamnese med blødende magesår, erosiv gastritt, intestinal perforasjon eller klinisk signifikant gastrointestinal (GI) blødning eller hemoptyse i løpet av de siste 6 månedene.
• Pasienter med en historie med trombotisk mikroangiopati (TMA) eller hemolytisk uremisk syndrom/trombotisk trombocytopenisk purpura (HUS/TTP).
• Historie med livstruende reaksjoner på jerninfusjoner eller murine antistoffholdige produkter.
• Kjente donorspesifikke antistoffer (DSA) hos mottakeren av klinisk betydning (f.eks. som krever DSA-depletering med plasmaferese, rituximab) er ekskludert.
• Manglende evne til å holde tilbake midler som kan interagere med hepatiske cytokrom P450-enzymer involvert i cyklofosfamid- og/eller tiotepa-metabolisme (se pkt. 5.5) i løpet av dag - 10 til dag -5. Det er akseptabelt å bruke alternative ikke-interagerende medisiner i denne perioden, og deretter starte tidligere medisiner på nytt
• Deltakere med ukontrollerte bakterielle, virale eller soppinfeksjoner (dvs. tar medisiner med progresjon av kliniske symptomer eller tegn).
• Mottakere av tidligere allogen eller autolog hematopoietisk celletransplantasjon, eller solid organtransplantasjon.
• Tidligere strålingseksponering eller annen medisinsk tilstand (f.eks. Fanconi syndrom) som utelukker bruk av myeloablativ stråling (TMLI).
• HIV-positive deltakere på antiretroviral kombinasjonsterapi er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med de mange midlene som brukes rutinemessig i myeloablativ allogen stamcelletransplantasjon. I tillegg har disse personene økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi.

Passende studier vil bli utført hos deltakere som får antiretroviral kombinasjonsterapi når indisert.

• Deltakere som er seropositive for hepatitt B- eller C-infeksjon er ikke kvalifiserte ettersom de har høy risiko for dødelig behandlingsrelatert levertoksisitet etter myeloablativ HCT.
• Deltakere med psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som ville begrense etterlevelse av studiekrav.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi stråle- og kondisjoneringskjemoterapi har potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. En negativ graviditetstest er nødvendig for kvinner i fertil alder. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med IS-fri haploHCT, bør amming avbrytes hvis moren behandles med IS-fri haploHCT.
• Deltakere med en historie med en annen ikke-hematologisk malignitet er ikke kvalifisert med unntak av følgende omstendigheter: Individer med en historie med andre maligniteter er kvalifisert hvis de har vært sykdomsfrie i minst 5 år og anses av etterforskeren å ha lav risiko for gjentakelse av den maligniteten. Personer med følgende kreftformer er kvalifisert hvis de er diagnostisert og behandlet i løpet av de siste 5 årene: livmorhalskreft in situ og basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden.