Regorafenib en Nivolumab gecombineerd versus TACE in Intermediate-Stage HCC Beyond Up-to-7 (RENOTACE) (REPLACE)
Fase III, multicenter, gerandomiseerd, open-label onderzoek om de werkzaamheid en veiligheid van regorafenib in combinatie met nivolumab versus TACE te evalueren voor eerstelijnsbehandeling van intermediaire HCC met meer dan maximaal 7 criteria
RENOTACE is een fase III, multicenter, gerandomiseerde, open-label studie ter evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van regorafenib en nivolumab (Rego-Nivo) versus transarteriële chemo-embolisatie (TACE) voor de eerstelijnsbehandeling van hepatocellulair carcinoom (HCC of leverkanker). . Ongeveer 496 patiënten in ongeveer 80 klinische locaties wereldwijd zullen worden gerandomiseerd om ofwel te ontvangen:
- Onderzoeksarm: Regorafenib in combinatie met nivolumab (rego-nivo)
- Controle-arm: Transarteriële chemo-embolisatie (TACE)
In beide armen zullen patiënten een proefbehandeling krijgen totdat aan progressieve ziekte, onaanvaardbare toxiciteit, verslechtering van de toestand van de patiënt die definitieve stopzetting van de proefbehandeling rechtvaardigt of aan andere criteria voor stopzetting van de behandeling is voldaan. Na stopzetting van de proefbehandeling zal de volgende behandeling worden toegediend volgens het klinische oordeel van de onderzoeker.
Er wordt verondersteld dat het combineren van regorafenib en nivolumab voordelig kan zijn ten opzichte van standaardbehandeling in een eerder HCC-stadium, zoals het tussenstadium. Deze combinatie van geneesmiddelen is eerder getest bij voorbehandelde uitgezaaide maag- en darmkanker (Fase 1b, REGONIVO-studie). De dosis regorafenib van 80 mg had een beheersbaar veiligheidsprofiel en bemoedigde antitumoractiviteit (objectieve tumorrespons 40 procent) bij patiënten met een zwaar voorbehandelde ziekte. Op basis van deze veelbelovende resultaten wordt de combinatie Rego-Nivo getest in een aantal lopende klinische onderzoeken.
RENOTACE zal de werkzaamheid en veiligheid van de standaardbehandeling bij patiënten in deze fase (d.w.z. TACE) versus Rego-Nivo, voor de eerstelijnsbehandeling van HCC in een tussenstadium met meer dan 7 criteria. Hoewel er een aantal onderzoeken zijn waarin TACE wordt vergeleken met TACE in combinatie met systemische therapie, zal dit de eerste studie zijn waarin TACE wordt vergeleken met alleen systemische therapie, een benadering die mogelijk een verschuiving kan betekenen in de behandeling van HCC in een tussenstadium.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
RENOTACE is een fase III, multicenter, gerandomiseerde, open-label studie ter evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van regorafenib en nivolumab (rego-nivo) versus transarteriële chemo-embolisatie (TACE) voor de eerstelijnsbehandeling van hepatocellulair carcinoom in een tussenstadium (HCC) met meer dan maximaal 7 criteria. Ongeveer 496 patiënten (ongeveer 248 in elke arm) in ongeveer 80 locaties zullen worden gerandomiseerd om de studie efficiënt te laten werken om een klinisch relevante verbetering te meten voor het primaire eindpunt, progressievrije overleving (PFS) volgens Modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumoren (mRECIST) op basis van de beoordeling van de onderzoeker. Om een evenwichtige vertegenwoordiging te bieden van de verschillende regio's die bij het onderzoek betrokken zijn, wordt het aantal patiënten in Aziatische landen beperkt tot ongeveer 50 procent.
Het onderzoek omvat patiënten bij wie HCC in een tussenstadium is vastgesteld door middel van biopsie, cytologie of diagnostische beeldvorming, zoals dynamische computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI), volgens de criteria van de American Association for the Study of Leverziekten (AASLD). Patiënten moeten ten minste één meetbare laesie hebben volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie 1.1, ziekte die niet vatbaar is voor curatieve behandeling maar wel vatbaar voor TACE (conventionele TACE of drug-eluting bead TACE), en Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) 0-1, Child-Pugh klasse A, en meer dan zeven criteria.
De proef zal de volgende fasen omvatten:
- Screening
- Behandeling
- Opvolgen
Patiënten worden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 met behulp van de volgende stratificatiefactoren:
- Geografische regio (Azië versus niet-Azië)
- ECOG PS (0 versus 1)
- Albumine-Bilirubine (ALBI) graad (1 versus 2)
- HCC-etiologie (virale hepatitis versus niet-virale)
Gerandomiseerde patiënten krijgen ofwel:
- Onderzoeksarm: Regorafenib in combinatie met nivolumab
- Controle-arm: TACE
In beide armen krijgen de patiënten een proefbehandeling (Rego-Nivo of TACE) totdat aan progressieve ziekte volgens mRECIST, onaanvaardbare toxiciteit, verslechtering van de toestand van de patiënt die permanente stopzetting van de proefbehandeling rechtvaardigt of aan andere criteria voor stopzetting van de behandeling is voldaan. Na stopzetting van de proefbehandeling zal de daaropvolgende HCC-behandeling worden toegediend volgens het klinische oordeel van de onderzoeker.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 3
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
Brussels, België, 1200
- UCL SAINT LUC - UC Louvain
-
Edegem, België, 2650
- Antwerp University Hospital
-
-
-
-
-
Mainz, Duitsland, D-55131
- Universitätsmedizin: Medizinische Klinik und Poliklinik I
-
-
-
-
-
Amiens, Frankrijk, 80054
- CHU Amiens-Picardie
-
Clichy, Frankrijk, 92110
- Hôpital Beaujon - APHP
-
Créteil, Frankrijk, 94010
- Hopital Henri Mondor
-
-
-
-
-
Batumi, Georgië, 6010
- JSC VIANI Batumi Referral Hospital
-
Tbilisi, Georgië, 0112
- Israel-Georgian Medical Research Clinic Healthycore
-
-
-
-
-
Hong Kong, Hongkong, 999077
- Humanity and Health Clinical Trial Center
-
-
-
-
-
Catania, Italië, 95122
- Ospedale Garibaldi Nesima
-
-
-
-
-
Bucharest, Roemenië, 22328
- Institutul Clinic Fundeni
-
Cluj-Napoca, Roemenië, 400394
- Regional Institute of Gastroenterology and Hepatology "Dr Octavian Fodor"
-
Iași, Roemenië, 700106
- Center of Oncology Euroclinic Victoria Hospital
-
-
-
-
-
Belgrade, Servië
- Clinic for Digestive Surgery, University Clinical Center of Serbia
-
Kamenitz, Servië, 21204
- Institue of Oncology Vojvodine Sremska Kamenica (Oncology Institute of Volvodina)
-
-
-
-
-
Madrid, Spanje, 28046
- Hospital Universitario La Paz
-
Zaragoza, Spanje, 50009
- Hospital Universitario Miguel Servet
-
-
-
-
-
Taipei, Taiwan, 10041
- National Taiwan University Hospital
-
Taoyuan District, Taiwan, 333
- Chang Gung Memorial Hospital - Linkou
-
-
-
-
-
Ankara, Turkije (Türkiye), 6010
- Gülhane Eğitim ve Araştırma Hastanesi
-
Ankara, Turkije (Türkiye), 6560
- Gazi University MF
-
Istanbul, Turkije (Türkiye), 34010
- Koc University Hospital
-
-
-
-
California
-
Santa Monica, California, Verenigde Staten, 90404
- UCLA Santa Monica Hematology Oncology
-
-
-
-
-
Busan, Zuid -Korea
- Inje University Haeundae Paik Hospital
-
Seongnam-si, Zuid -Korea
- CHA Bundang Medical Center
-
Seoul, Zuid -Korea
- Severance Hospital, Yonsei University Health System
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Ondertekend en gedateerd Patient Informed Consent Form (PICF)
- ≥ 18 jaar oud op het moment van PICF-handtekening
- Bevestigde diagnose van HCC
HCC in de tussenfase, als volgt gedefinieerd:
- Multinodulair HCC gelokaliseerd in de lever
- Geen bewijs van EH/MVI
- Niet vatbaar voor curatieve behandeling
- Kind-Pugh Klasse A
- ECOG PS 0 of 1
- ALBI graad 1 of 2
- Voorbij maximaal zeven criteria
- Ziekte vatbaar voor TACE
- Meetbare ziekte volgens RECIST 1.1
- Geen voorafgaande therapie voor HCC
- Adequate hematologische en orgaanfunctie
- Bereid en in staat om geplande bezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests en andere proefprocedures na te leven
- Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (CBP) moeten een bevestigde negatieve serumzwangerschapstest hebben
- Gebruik van zeer effectieve anticonceptiemethoden bij vrouwen met CBP en mannen
Uitsluitingscriteria:
- Geen meetbare tumor van een diffuus infiltratief HCC-type
- Fibrolamellaire en gemengde hepatocellulaire/cholangiocarcinoom-subtypen
- Klinisch betekenisvolle ascites
- Voorafgaande behandeling met regorafenib of een checkpoint-remmer of een andere vorm van immunotherapie
- Gelijktijdige deelname aan een ander interventioneel klinisch onderzoek
- Actieve auto-immuunziekte of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte die kan terugkeren, die de functie van vitale organen kan aantasten of een immuunonderdrukkende behandeling vereist, waaronder systemische corticosteroïden
- Vereiste van systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (>10 mg dagelijkse prednison-equivalenten) of andere immunosuppressieve medicatie
- Interstitiële longziekte die symptomatisch is of de detectie of behandeling van vermoedelijke geneesmiddelgerelateerde pulmonale toxiciteit kan verstoren
- Klinisch significante ongecontroleerde cardiovasculaire aandoeningen.
- Infectie > Graad 2 NCI-CTCAE v5.0
- Bewijs of geschiedenis van bloedende diasthese of een bloeding of bloeding
- Niet-genezende wond, zweer of botbreuk
- Patiënt heeft een gelijktijdige invasieve maligniteit of een eerdere invasieve maligniteit waarvan de behandeling binnen 2 jaar vóór randomisatie was afgerond
- Patiënt heeft een voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus
- Aanhoudende proteïnurie van NCI-CTCAE v5.0 Graad 3
- Bekende hiv-infectie
- Onopgeloste klinisch significante toxiciteit groter dan NCI-CTCAE v5.0 Graad 1
- Patiënt heeft een andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening, sociale situatie enz. die, naar het oordeel van de onderzoeker, onaanvaardbare veiligheidsrisico's zou veroorzaken, een contra-indicatie zou vormen voor deelname van de patiënt aan de klinische studie of de naleving van het protocol in gevaar zou brengen
- Zwanger of borstvoeding
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Regorafenib + Pembrolizumab
Onderzoeksarm: regorafenib in een dosis van 90 mg oraal eenmaal daags (op dag 1 tot 21 van een cyclus van 28 dagen), in combinatie met pembrolizumab 400 mg via een 30 minuten durende intraveneuze infusie, op dag 1 van een 6 weken durende fiets.
|
Gerandomiseerde patiënten zullen regorafenib krijgen in een dosis van 90 mg per dag via de mond op dag 1 tot 21 van een cyclus van 28 dagen, in combinatie met pembrolizumab 400 mg via een 30 minuten durende intraveneuze infusie, op dag 1 (D1) van een 6 -weekse cyclus.
Andere namen:
|
|
Actieve vergelijker: Locoregionale therapie
Controle-arm: Patiënten zullen worden behandeld met TACE of TARE "on-demand" volgens de praktijkstandaard van de locatie.
|
Patiënten zullen worden behandeld met TACE of TARE "on-demand" volgens de praktijkstandaard van de locatie.
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Progressievrije overleving (PFS) beoordeeld door de onderzoeker volgens Modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (mRECIST) voor HCC
Tijdsspanne: tot 3,5 jaar
|
PFS, gedefinieerd als de tijd (in maanden) vanaf de datum van randomisatie tot de datum van progressieve ziekte (PD) of overlijden door welke oorzaak dan ook, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.
PD wordt lokaal beoordeeld door de Onderzoeker met behulp van mRECIST.
|
tot 3,5 jaar
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Progressievrije overleving (PFS) beoordeeld door de onderzoeker volgens de responsevaluatiecriteria bij solide tumoren (RECIST) versie 1.1
Tijdsspanne: tot 3,5 jaar
|
PFS, gedefinieerd als de tijd (in maanden) vanaf de datum van randomisatie tot de datum van progressieve ziekte (PD) of overlijden door welke oorzaak dan ook, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.
PD wordt lokaal beoordeeld door de Onderzoeker met behulp van RECIST 1.1.
|
tot 3,5 jaar
|
|
Progressievrije overleving (PFS) beoordeeld door geblindeerde onafhankelijke centrale beoordeling (BICR) volgens Modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (mRECIST) en RECIST versie 1.1
Tijdsspanne: tot 3,5 jaar
|
PFS, gedefinieerd als de tijd (in maanden) vanaf de datum van randomisatie tot de datum van PD of overlijden door welke oorzaak dan ook, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.
PD wordt beoordeeld door BICR met onafhankelijk van elkaar mRECIST en RECIST 1.1.
|
tot 3,5 jaar
|
|
Algeheel responspercentage (ORR) beoordeeld door onderzoeker en geblindeerde onafhankelijke centrale beoordeling (BICR) volgens Modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (mRECIST) en RECIST versie 1.1
Tijdsspanne: tot 3,5 jaar
|
ORR, gedefinieerd als het percentage patiënten met een complete respons (CR) of partiële respons (PR) volgens RECIST v.1.1 en mRECIST, gebaseerd op de Investigator's en BICR-beoordeling.
|
tot 3,5 jaar
|
|
Aantal patiënten met bijwerkingen zoals beoordeeld door de National Cancer Institute Common Terminology Criteria of Adverse Events (NCI-CTCAE) versie 5
Tijdsspanne: tot 3,5 jaar
|
De NCI-CTCAE is een beschrijvende terminologie die kan worden gebruikt voor het rapporteren van ongewenste voorvallen (AE).
Voor elke AE-term wordt een beoordelingsschaal gegeven met unieke klinische beschrijvingen van de ernst op basis van deze algemene richtlijn: Graad 1 (licht) tot 5 (dood).
AE's worden getabelleerd per behandelingsarm, systeem/orgaanklasse, voorkeursterm, ernst en relatie tot behandeling.
|
tot 3,5 jaar
|
|
Algehele overleving (OS) van intermediair stadium HCC (Rego-Pembro versus locoregionale therapie)
Tijdsspanne: tot 3,5 jaar
|
OS, gedefinieerd als de tijd (in maanden) vanaf de datum van randomisatie tot de datum van overlijden door welke oorzaak dan ook.
|
tot 3,5 jaar
|
|
Tijd tot onberekenbare progressie (TTUP)
Tijdsspanne: tot 3,5 jaar
|
Evalueren van de twee behandelingsarmen (rego-pembro versus loco-regionale therapie) met betrekking tot TTUP. TTUP, gedefinieerd als de tijd (in maanden) vanaf de datum van randomisatie totdat aan een van de volgende criteria is voldaan:
|
tot 3,5 jaar
|
|
Duur van respons (DOR) van Rego-Pembro versus locoregionale therapie
Tijdsspanne: tot 3,5 jaar
|
De twee behandelingsarmen evalueren met betrekking tot DOR.
DOR, gedefinieerd als de tijd (in maanden) vanaf de eerste documentatie van respons (PR of CR) op PD of overlijden, gebaseerd op de beoordeling van de onderzoeker of overlijden door welke oorzaak dan ook, bij patiënten met de beste algehele respons van CR of PR.
|
tot 3,5 jaar
|
|
Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de subschaalscore voor fysiek functioneren en de wereldwijde gezondheidsstatus/kwaliteit van het leven-schaalscore zoals beoordeeld door de European Organization for Research and Treatment of Cancer's Core Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ-C30)
Tijdsspanne: tot 3,5 jaar
|
Om de door de patiënt gerapporteerde resultaten te evalueren in de twee behandelingsarmen (rego-pembro versus locoregionale therapie) zoals beoordeeld door EORTC QLQ C30.
EORTC QLQ C30 is een vragenlijst over de kwaliteit van leven om de fysieke, psychologische en sociale functies van patiënten te beoordelen.
De vragenlijst is samengesteld uit functionele schalen (fysiek, rol, cognitief, emotioneel, sociaal), symptoomschalen (vermoeidheid, pijn, en misselijkheid en braken), globale gezondheidsstatus en kwaliteit van leven schaal, ook verschillende single-item symptoommetingen (schaalverdeling). items: 1 = helemaal niet tot 4 = heel veel, 1 = heel slecht tot 7 = uitstekend).
Scores variëren van 0 tot 100, waarbij een hoge score staat voor een betere gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven.
|
tot 3,5 jaar
|
|
Verandering ten opzichte van baseline in gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven bij hepatocellulair carcinoom zoals beoordeeld door de European Organization for Research and Treatment of Cancer's Quality of Life Questionnaire for HCC (EORTC QLQ-HCC18)
Tijdsspanne: tot 3,5 jaar
|
Om door de patiënt gerapporteerde resultaten te evalueren in de twee behandelingsarmen (rego-pembro versus loco-regionale therapie) zoals beoordeeld door EORTC QLQ-HCC18.
EORTC QLQ-HCC18 is een module met 18 vragen die specifiek bedoeld is om de symptoombelasting en de impact op gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven te beoordelen, waarbij HCC-specifieke symptomen worden gemeten.
Het instrument is een schaal met 18 items en de scores zijn gebaseerd op een 4-punts Likertschaal (met 1 = 'helemaal niet' tot 4 = 'zeer veel'); geschaalde scores variëren van 0-100, waarbij een hogere score ergere symptomen aangeeft.
|
tot 3,5 jaar
|
|
Verandering ten opzichte van baseline in gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven zoals beoordeeld door de EuroQol's 5-niveau EQ-5D Health Questionnaire (EQ-5D-5L)
Tijdsspanne: tot 3,5 jaar
|
Evaluatie van door de patiënt gerapporteerde uitkomsten voor gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven in de twee behandelingsarmen (rego-pembro versus locoregionale therapie) zoals beoordeeld met gezondheidsvragenlijst EQ-5D-5L.
Elke dimensie (mobiliteit, zelfzorg, gebruikelijke activiteiten, pijn en ongemak, angst en depressie) in de EQ-5D-5L heeft vijf responsniveaus: geen problemen (niveau 1); gering; gematigd; streng; en extreme problemen (niveau 5).
Er zijn 3.125 mogelijke gezondheidstoestanden gedefinieerd door één niveau van elke dimensie te combineren, variërend van 11111 (volledige gezondheid) tot 55555 (slechtste gezondheid).
|
tot 3,5 jaar
|
Medewerkers en onderzoekers
Medewerkers
Onderzoekers
- Studie stoel: Peter R Galle, MD, University Medical Center, Mainz, Germany
- Studie stoel: Richard S Finn, MD, UCLA Department of Medicine, Division of Hematology-Oncology
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Neoplasmata per site
- Neoplasmata
- Neoplasmata per histologisch type
- Neoplasmata van het spijsverteringsstelsel
- Ziekten van het spijsverteringsstelsel
- Lever Ziekten
- Neoplasmata, glandulair en epitheel
- Adenocarcinoom
- Lever neoplasmata
- Carcinoom
- Carcinoom, hepatocellulair
- Antineoplastische middelen, immunologisch
- Immuun Checkpoint-remmers
- Antineoplastische middelen
- Moleculaire mechanismen van farmacologische werking
- pembrolizumab
- regorafenib
Andere studie-ID-nummers
- TRIO041
- EU CT # 2022-501969-42-00 (Andere identificatie: European Medicines Agency (EMA))
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .