Randomizowane badanie III fazy z podwójnie ślepą próbą oceniające skuteczność i bezpieczeństwo apremilastu (CC-10004) u osób z aktywną chorobą Behçeta

Kryteria przyjęcia:

1. Należy zrozumieć i dobrowolnie podpisać dokument świadomej zgody przed przeprowadzeniem jakichkolwiek ocen/procedur związanych z badaniem.
2. Mężczyźni i kobiety w wieku ≥ 18 lat w momencie podpisania dokumentu świadomej zgody.
3. Potrafi przestrzegać harmonogramu wizyt studyjnych i innych wymagań protokołu.
4. Zdiagnozowana choroba Behceta spełniająca kryteria 4 International Study Group (ISG),
5. Owrzodzenia jamy ustnej, które wystąpiły co najmniej 3 razy w ciągu ostatnich 12 miesięcy, w tym owrzodzenia jamy ustnej podczas wizyty przesiewowej.

6. Pacjenci muszą mieć co najmniej 2 owrzodzenia jamy ustnej podczas wizyty 1 (wizyta przesiewowa) oraz:

   1. Co najmniej 2 owrzodzenia jamy ustnej podczas Wizyty 2 (dzień randomizacji), gdy Wizyta 2 ma miejsce co najmniej 14 dni po Wizycie 1. LUB
   2. Co najmniej 3 owrzodzenia jamy ustnej podczas Wizyty 2 (dzień randomizacji), gdy Wizyta 2 ma miejsce w dowolnym czasie między 1 dniem a 42 dniami po Wizycie 1.
7. Przejść wcześniej leczenie co najmniej 1 niebiologiczną terapią choroby Behçeta, taką jak między innymi miejscowe kortykosteroidy lub leczenie ogólnoustrojowe.

8. Kandydat do terapii systemowej, do leczenia owrzodzeń jamy ustnej.

   a. Kandydat do terapii ogólnoustrojowej to pacjent oceniony przez badacza jako osoba, u której owrzodzenia błon śluzowych i skóry są uważane za nieodpowiednie do leczenia miejscowego na podstawie ciężkości choroby i rozległości dotkniętego obszaru lub u której owrzodzeń w jamie ustnej nie można odpowiednio kontrolować za pomocą terapii miejscowej.

9. Środki laboratoryjne: Musi spełniać następujące środki laboratoryjne:

   • Hemoglobina > 9 g/dl
   • Liczba białych krwinek (WBC) ≥ 3000/L (≥ 3,0 X 10^9/L) i ≤ 14 000/L (≤ 14 X 10^9/L)
   • Liczba płytek krwi ≥ 100 000/l (≥ 100 X 10^9/l)
   • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 mg/dl (≤ 132,6 μmol/l)
   • Bilirubina całkowita ≤ 2,0 mg/dl
   • Transaminaza asparaginianowa (AST [transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy, SGOT]) i transaminaza alaninowa (ALT [transaminaza glutaminianowo-pirogronowa w surowicy, SGPT]) ≥ 1,5 X GGN. Pacjenci, u których badanie przesiewowe nie powiedzie się z powodu ≥ 1,5 X GGN AST/SGOT i/lub ALT/SGPT, będą mogli powtórzyć testy AST/SGOT i/lub ALT/SGPT w fazie przesiewowej. Wyniki powtórnych badań powinny być ≤ ULN (w zakresie referencyjnym), aby kwalifikować się.

Badania laboratoryjne będą mogły być powtórzone 1 raz, jeżeli w ocenie klinicznej Badacza istnieje uzasadnione prawdopodobieństwo, że powtórne badania nie osiągną wartości wykluczających i za zgodą Monitora Medycznego.

Wymagania dotyczące antykoncepcji:

Wszystkie kobiety w wieku rozrodczym (FCBP) muszą stosować jedną z zatwierdzonych metod antykoncepcji, jak opisano poniżej, podczas przyjmowania apremilastu i przez co najmniej 28 dni po podaniu ostatniej dawki apremilastu.

W momencie przystąpienia do badania oraz w dowolnym momencie w trakcie badania, gdy środki antykoncepcyjne FCBP lub zdolność do zajścia w ciążę ulegną zmianie, Badacz poinformuje pacjentkę o możliwościach antykoncepcji oraz prawidłowym i konsekwentnym stosowaniu skutecznych metod antykoncepcyjnych w celu skutecznego zapobiegania ciąża.

Wszystkie osoby z FCBP muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego podczas Wizyty 1 i 2. Wszystkie osoby z FCBP, które podejmują aktywność, w której możliwe jest poczęcie, muszą stosować jedną z zatwierdzonych metod antykoncepcji opisanych poniżej:

Opcja 1: Dowolna z następujących wysoce skutecznych metod: antykoncepcja hormonalna (doustna, zastrzyk, implant, plaster transdermalny, krążek dopochwowy); wkładka wewnątrzmaciczna (IUD); podwiązanie jajowodów; lub wazektomia partnera; LUB Opcja 2: prezerwatywa dla mężczyzn lub kobiet (prezerwatywa lateksowa lub prezerwatywa nielateksowa NIE wykonana z naturalnej [zwierzęcej] membrany [na przykład z poliuretanu]); PLUS jedna dodatkowa metoda barierowa: (a) przepona ze środkiem plemnikobójczym; (b) kapturek naszyjkowy ze środkiem plemnikobójczym; lub (c) gąbka antykoncepcyjna ze środkiem plemnikobójczym.

Mężczyźni (w tym ci, którzy przeszli wazektomię), którzy angażują się w czynności umożliwiające poczęcie, muszą stosować antykoncepcję mechaniczną (prezerwatywy lateksowe lub nielateksowe NIE wykonane z naturalnej [zwierzęcej] membrany [na przykład poliuretanu]) podczas IP i przez co najmniej 28 dni po ostatniej dawce IP.

Kryteria wykluczenia: Spełnienie któregokolwiek z poniższych warunków spowoduje wykluczenie uczestnika z włączenia do badania.

Wykluczenia dotyczące konkretnych chorób:

1. Aktywne zajęcie głównych narządów związane z chorobą Behçeta - objawy płucne (np. tętniak tętnicy płucnej), naczyniowe (np. zakrzepowe zapalenie żył), żołądkowo-jelitowe (np. wrzody wzdłuż przewodu pokarmowego) i ośrodkowego układu nerwowego (np. zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych) oraz zmiany oczne (np. zapalenie błony naczyniowej oka) wymagające terapii immunosupresyjnej; jednakże:

   1. Dozwolone jest wcześniejsze zajęcie głównych narządów, jeśli wystąpiło co najmniej 1 rok przed wizytą 1 (wizyta przesiewowa) i nie jest aktywne w momencie rejestracji.
   2. Pacjenci z łagodnymi zmianami ocznymi związanymi z ChAD, niewymagający ogólnoustrojowej terapii immunosupresyjnej, są dopuszczeni.
   3. Pacjenci z zapaleniem stawów związanym z ChAD i objawami skórnymi ChAD są również dopuszczeni.
2. Wcześniejsza ekspozycja na terapie biologiczne w leczeniu owrzodzeń jamy ustnej w ChAD (wcześniej ekspozycja na terapię biologiczną jest dozwolona w przypadku innych wskazań, w tym innych objawów ChAD)
3. Wcześniejsze stosowanie apremilastu.
4. Stosowanie jakiegokolwiek badanego leku w ciągu 4 tygodni przed Wizytą 2 lub 5 farmakokinetycznych/farmakodynamicznych okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy).
5. Obecne stosowanie silnych induktorów enzymów cytochromu P450 (np. ryfampicyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina)

6. Po równoczesnej terapii immunomodulującej (z wyjątkiem doustnych lub miejscowych kortykosteroidów) w ciągu:

   • Siedem dni przed wizytą 2 (wizyta wyjściowa; dzień randomizacji) dla kolchicyny
   • Dziesięć dni przed wizytą 2 (wizyta wyjściowa; dzień randomizacji) dla azatiopryny i mykofenolanu mofetylu
   • Cztery tygodnie (28 dni) przed wizytą 2 (wizyta wyjściowa; dzień randomizacji) dla cyklosporyny, metotreksatu, cyklofosfamidu, talidomidu i dapsonu.

   Uwaga: Doustne i miejscowe kortykosteroidy muszą być odpowiednio zmniejszane i odstawiane przed dniem wizyty 2 (dzień randomizacji).

   • Co najmniej 5 końcowych okresów półtrwania dla wszystkich leków biologicznych, w tym między innymi tych wymienionych poniżej; w ciągu:
   • Cztery tygodnie przed wizytą 2 (wizyta wyjściowa; dzień randomizacji) dla etanerceptu
   • Osiem tygodni przed wizytą 2 (wizyta wyjściowa; dzień randomizacji) dla infliksymabu
   • Dziesięć tygodni przed wizytą 2 (wizyta wyjściowa; dzień randomizacji) dla adalimumabu, golimumabu, certolizumabu, abataceptu i tocilizumabu
   • Sześć miesięcy przed wizytą 2 (wizyta wyjściowa; dzień randomizacji) dla sekukinumabu
7. Po otrzymaniu dostawowych lub pozajelitowych kortykosteroidów w ciągu 6 tygodni (42 dni) przed wizytą 2 (wizyta wyjściowa; dzień randomizacji).
8. Każdy istotny stan medyczny, nieprawidłowości laboratoryjne lub choroba psychiczna, które uniemożliwiłyby uczestnikowi udział w badaniu.
9. Każdy stan, w tym obecność nieprawidłowości laboratoryjnych, który naraża uczestnika na niedopuszczalne ryzyko, jeśli miałby on uczestniczyć w badaniu.
10. Brak możliwości wyrażenia dobrowolnej zgody.
11. Kobiety w ciąży lub matki karmiące piersią.
12. Ogólnoustrojowe lub oportunistyczne zakażenie grzybicze.
13. Znane czynne obecnie lub w przeszłości nawracające infekcje bakteryjne, wirusowe, grzybicze, mykobakteryjne lub inne (w tym między innymi gruźlica i atypowe choroby mykobakteryjne, wirusowe zapalenie wątroby typu B i C oraz półpasiec, histoplazmoza, kokcydiomykoza, ale z wyłączeniem grzybicy paznokci) lub jakikolwiek poważny epizod zakażenie wymagające hospitalizacji lub leczenia antybiotykami dożylnymi lub doustnymi w ciągu 4 tygodni od fazy przesiewowej.
14. Klinicznie istotna nieprawidłowość na radiogramie klatki piersiowej.
15. Klinicznie istotna nieprawidłowość w 12-odprowadzeniowym elektrokardiogramie (EKG).
16. Historia pozytywnego wyniku testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub wrodzonego lub nabytego niedoboru odporności (np. pospolitego zmiennego niedoboru odporności) lub jakiekolwiek kliniczne podejrzenie obecności tego wirusa.

17. Nowotwór złośliwy lub historia nowotworu złośliwego, z wyjątkiem:

    1. leczone (tj. wyleczone) raki podstawnokomórkowe lub płaskonabłonkowe in situ skóry;
    2. leczona (tj. wyleczona) śródnabłonkowa neoplazja szyjki macicy (CIN) lub rak in situ szyjki macicy bez oznak nawrotu w ciągu ostatnich 5 lat od wizyty 1.
18. Każdy stan, który utrudnia interpretację danych z badania.
19. Zaplanowana operacja lub inne interwencje, które mogłyby zakłócić udział uczestnika w badaniu.
20. Próba samobójcza w wywiadzie w dowolnym momencie życia pacjenta przed wizytą 2 (wizyta wyjściowa; dzień randomizacji) lub poważna choroba psychiczna wymagająca hospitalizacji w ciągu 3 lat przed wizytą 2 (wizyta wyjściowa; dzień randomizacji).