Phase-3-Studie zu DCC-2618 im Vergleich zu Placebo bei fortgeschrittenen GIST-Patienten, die zuvor mit Krebstherapien behandelt wurden (INVICTUS)

Einschlusskriterien:

1. Histologische Diagnose von GIST
2. Die Patienten müssen unter Imatinib, Sunitinib und Regorafenib Fortschritte gemacht haben oder eine dokumentierte Unverträglichkeit gegenüber einer dieser Behandlungen aufweisen.
3. ECOG-PS von 0 bis 2 beim Screening.
4. Kann eine archivierte Tumorgewebeprobe bereitstellen, wenn seit der Entnahme der Probe keine Krebstherapie verabreicht wurde; Andernfalls ist vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine frische Tumorgewebeprobe erforderlich.
5. Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serum-Beta-Human-Choriongonadotropin (β-hCG)-Schwangerschaftstest beim Screening und einen negativen Urin-Schwangerschaftstest am Tag 1 des Zyklus 1 vor der ersten Dosis des Studienmedikaments haben.
6. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, die Vorschriften zur Empfängnisverhütung einzuhalten.
7. Der Patient ist in der Lage, das Protokoll zu verstehen und einzuhalten und hat die Einverständniserklärung unterzeichnet. Vor der Durchführung studienspezifischer Verfahren muss eine unterschriebene Einverständniserklärung eingeholt werden.
8. Mindestens 1 messbare Läsion gemäß modifizierter RECIST-Version 1.1 (nicht nodale Läsionen müssen ≥ 1,0 cm in der Längsachse oder ≥ das Doppelte der Objektträgerdicke in der Längsachse sein) innerhalb von 21 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.

9. Angemessene Organfunktion und Knochenmarkreserve, wie durch die folgenden Laboruntersuchungen angezeigt, die beim Screening durchgeführt wurden.

   • Absolute Neutrophilenzahl ≥1000/µl
   • Hämoglobin ≥8 g/dl
   • Thrombozytenzahl ≥75.000/μl
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwertes (ULN)
   • Aspartat-Transaminase oder Alanin-Transaminase ≤ 3 x ULN (≤ 5 x ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen)
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min, basierend entweder auf Urinsammlung oder Cockcroft-Gault-Schätzung.
   • Prothrombinzeit (PT) oder international normalisierte Ratio (INR) oder partielle Thromboplastinzeit ≤ 1,5 x ULN. Patienten, die mindestens 30 Tage vor der Verabreichung des Studienmedikaments eine stabile Erhaltungstherapie mit Antikoagulanzien erhalten, können PT/INR-Werte > 1,5 x ULN aufweisen, wenn der Patient nach Ansicht des Prüfarztes für die Studie geeignet ist. Vor der Randomisierung muss dem Sponsor eine angemessene Begründung vorgelegt werden.
10. Rückgang aller Toxizitäten von der vorherigen Therapie auf ≤ Grad 1 (oder Ausgangswert) innerhalb von 1 Woche vor der ersten Dosis des Studienmedikaments (ausgenommen Alopezie und klinisch asymptomatische Lipase-, Amylase- und Kreatinphosphokinase-Laboranomalien ≤ Grad 3).

Ausschlusskriterien:

1. Behandlung mit Krebstherapie, einschließlich Prüftherapie oder Prüfverfahren innerhalb von 14 Tagen oder 5 x der Halbwertszeit (je nachdem, welcher Wert länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Bei früheren biologischen Therapien, z. B. monoklonalen Antikörpern mit einer Halbwertszeit von mehr als 3 Tagen, muss das Intervall mindestens 28 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments betragen.
2. Vorbehandlung mit DCC-2618
3. Frühere oder gleichzeitige Malignität, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung von DCC-2618 beeinträchtigen könnte. Patienten, die eine adjuvante Krebsbehandlung erhalten, sind nicht geeignet, wenn diese Medikamente möglicherweise gegen GIST wirksam sind oder gemäß Protokoll ausgeschlossen wurden.
4. Der Patient hat bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem.
5. Herzerkrankungen der Klassen II–IV der New York Heart Association, aktive Ischämie oder andere unkontrollierte Herzerkrankungen wie Angina pectoris, klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen, die eine Therapie erfordern, unkontrollierter Bluthochdruck oder dekompensierte Herzinsuffizienz.
6. Arterielle thrombotische oder embolische Ereignisse wie Schlaganfall (einschließlich ischämischer Attacken) oder Hämoptyse innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
7. Venöse thrombotische Ereignisse (z. B. tiefe Venenthrombose) oder pulmonalarterielle Ereignisse (z. B. Lungenembolie) innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Patienten mit venösen thrombotischen Ereignissen ≥ 3 Monate vor der ersten Dosis des Studienmedikaments unter stabiler Antikoagulationstherapie sind geeignet.
8. 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG), das QT-Intervall zeigt, korrigiert durch die Fridericia-Formel > 450 ms bei Männern oder > 470 ms bei Frauen beim Screening oder Vorgeschichte eines korrigierten Syndroms mit langem QT-Intervall.
9. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % beim Screening.
10. Anwendung von Protonenpumpenhemmern innerhalb von 4 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Andere Medikamente, die den pH-Wert des Magens erhöhen, dh Histamin-H2-Rezeptorantagonisten und Antazida, können eingenommen werden, vorausgesetzt, sie werden nicht innerhalb von 2 Stunden vor oder nach Verabreichung des Studienmedikaments verabreicht.
11. Verwendung starker oder mäßiger Inhibitoren und Induktoren von Cytochrom P450 (CYP) 3A4, einschließlich bestimmter pflanzlicher Medikamente (z. B. Johanniskraut) und Konsum von Grapefruit oder Grapefruitsaft innerhalb von 14 Tagen oder 5 x der Halbwertszeit (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
12. Verwendung bekannter Substrate oder Inhibitoren von Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)-Transportern innerhalb von 14 Tagen oder 5 x der Halbwertszeit (je nachdem, welcher Wert länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
13. Größere Operationen (z. B. abdominale Laparotomie) innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments. Nach größeren Operationen, >4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, müssen alle Operationswunden verheilt und frei von Infektionen oder Dehiszenzen sein.
14. Alle anderen klinisch signifikanten Komorbiditäten, wie z. B. unkontrollierte Lungenerkrankungen, aktive Infektionen oder andere Zustände, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen, die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen oder den Patienten für Sicherheitsrisiken prädisponieren könnten .
15. Bekannter humaner Immunschwächevirus oder Hepatitis-C-Infektion, nur wenn der Patient Medikamente einnimmt, die gemäß Protokoll ausgeschlossen sind, aktive Hepatitis-B- oder aktive Hepatitis-C-Infektion.
16. Bei Frauen ist die Patientin schwanger oder stillt.
17. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil des Prüfpräparats. Patienten mit Stevens-Johnson-Syndrom in der Anamnese unter vorheriger TKI sind ausgeschlossen.

18. Gastrointestinale Anomalien, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

    • Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen
    • Malabsorptionssyndrome
    • Erfordernis einer intravenösen Ernährung
19. Jede aktive Blutung mit Ausnahme von Hämorrhoiden- oder Zahnfleischbluten.