Estudo de Fase 3 de DCC-2618 vs Placebo em pacientes com GIST avançado que foram tratados com terapias anticancerígenas anteriores (INVICTUS)

Critério de inclusão:

1. Diagnóstico histológico de GIST
2. Os pacientes devem ter progredido com imatinibe, sunitinibe e regorafenibe ou ter intolerância documentada a qualquer um desses tratamentos.
3. ECOG PS de 0 a 2 na triagem.
4. Capaz de fornecer uma amostra de tecido tumoral de arquivo se nenhuma terapia anticancerígena foi administrada desde que a amostra foi coletada; caso contrário, uma amostra de tecido tumoral fresco é necessária antes da primeira dose da droga do estudo.
5. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de beta-gonadotrofina coriônica humana (β-hCG) sérico negativo na triagem e teste de gravidez de urina negativo no Ciclo 1 Dia 1 antes da primeira dose do medicamento do estudo.
6. Pacientes com potencial reprodutivo devem concordar em seguir os requisitos de contracepção.
7. O paciente é capaz de entender e cumprir o protocolo e assinou o documento de consentimento informado. Um formulário de consentimento informado assinado deve ser obtido antes de qualquer procedimento específico do estudo ser realizado.
8. Pelo menos 1 lesão mensurável de acordo com o RECIST versão 1.1 modificado (as lesões não nodais devem ter ≥1,0 ​​cm no eixo longo ou ≥o dobro da espessura da lâmina no eixo longo) dentro de 21 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.

9. Função adequada dos órgãos e reserva de medula óssea, conforme indicado pelas seguintes avaliações laboratoriais realizadas na triagem.

   • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1000/uL
   • Hemoglobina ≥8 g/dL
   • Contagem de plaquetas ≥75.000/uL
   • Bilirrubina total ≤1,5 ​​x o limite superior do normal (LSN)
   • Aspartato transaminase ou alanina transaminase ≤3 x LSN (≤5x LSN na presença de metástases hepáticas)
   • Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN ou depuração de creatinina ≥50 mL/min com base na coleta de urina ou na estimativa de Cockcroft Gault.
   • Tempo de protrombina (PT) ou razão normalizada internacional (INR) ou tempo de tromboplastina parcial ≤1,5 ​​x LSN. Pacientes em um regime de manutenção estável de terapia anticoagulante por pelo menos 30 dias antes da administração do medicamento do estudo podem ter medições de PT/INR > 1,5 x LSN se, na opinião do investigador, o paciente for adequado para o estudo. Uma justificativa adequada deve ser fornecida ao Patrocinador antes da randomização.
10. Resolução de todas as toxicidades da terapia anterior para ≤ Grau 1 (ou linha de base) dentro de 1 semana antes da primeira dose do medicamento do estudo (excluindo alopecia e ≤ Grau 3 clinicamente assintomático da lipase, amilase e anormalidades laboratoriais da creatina fosfoquinase).

Critério de exclusão:

1. Tratamento com terapia anticancerígena, incluindo terapia experimental ou procedimentos investigativos dentro de 14 dias ou 5 vezes a meia-vida (o que for maior) antes da primeira dose do medicamento em estudo. Para terapias biológicas anteriores, por exemplo, anticorpos monoclonais com meia-vida superior a 3 dias, o intervalo deve ser de pelo menos 28 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo.
2. Tratamento prévio com DCC-2618
3. Malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do DCC-2618. Os pacientes que recebem tratamento adjuvante contra o câncer não são elegíveis se esses medicamentos forem potencialmente ativos contra GIST ou excluídos pelo protocolo.
4. O paciente tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central.
5. Doença cardíaca classe II - IV da New York Heart Association, isquemia ativa ou qualquer outra condição cardíaca não controlada, como angina pectoris, arritmia cardíaca clinicamente significativa que requer terapia, hipertensão não controlada ou insuficiência cardíaca congestiva.
6. Eventos trombóticos ou embólicos arteriais como acidente vascular cerebral (incluindo ataques isquêmicos) ou hemoptise dentro de 6 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo.
7. Eventos trombóticos venosos (por exemplo, trombose venosa profunda) ou eventos arteriais pulmonares (por exemplo, embolia pulmonar) dentro de 3 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo. Pacientes com eventos trombóticos venosos ≥3 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo em terapia de anticoagulação estável são elegíveis.
8. Eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações demonstrando intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia >450 ms em homens ou >470 ms em mulheres na triagem ou história de síndrome de intervalo QT longo corrigido.
9. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <50% na triagem.
10. Uso de inibidores da bomba de prótons dentro de 4 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo. Outros medicamentos que aumentam o pH gástrico, isto é, antagonistas do receptor de histamina H2 e antiácidos podem ser tomados desde que não sejam administrados dentro de 2 horas antes ou após a administração do medicamento em estudo.
11. Uso de inibidores e indutores fortes ou moderados do citocromo P450 (CYP) 3A4, incluindo certos medicamentos fitoterápicos (por exemplo, erva de São João) e consumo de toranja ou suco de toranja em 14 dias ou 5 vezes a meia-vida (o que for mais longo) antes da primeira dose do medicamento do estudo.
12. Uso de substratos conhecidos ou inibidores de transportadores de proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP) dentro de 14 dias ou 5 vezes a meia-vida (o que for mais longo) antes da primeira dose do medicamento do estudo.
13. Grandes cirurgias (por exemplo, laparotomia abdominal) dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo. Após grandes cirurgias, >4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo, todas as feridas cirúrgicas devem estar cicatrizadas e livres de infecção ou deiscência.
14. Quaisquer outras comorbidades clinicamente significativas, como doença pulmonar não controlada, infecção ativa ou qualquer outra condição que, no julgamento do investigador, possa comprometer a adesão ao protocolo, interferir na interpretação dos resultados do estudo ou predispor o paciente a riscos de segurança .
15. Vírus da imunodeficiência humana conhecida ou infecção por hepatite C apenas se o paciente estiver tomando medicamentos excluídos pelo protocolo, hepatite B ativa ou infecção ativa por hepatite C.
16. Se for do sexo feminino, a paciente está grávida ou amamentando.
17. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer componente do medicamento sob investigação. Pacientes com história de síndrome de Stevens-Johnson em um TKI anterior são excluídos.

18. Anormalidades gastrointestinais, incluindo, mas não se limitando a:

    • incapacidade de tomar medicação oral
    • síndromes de má absorção
    • necessidade de alimentação intravenosa
19. Qualquer sangramento ativo, excluindo sangramento hemorroidário ou gengival.