Fase 3-undersøgelse af DCC-2618 vs. placebo hos avancerede GIST-patienter, der er blevet behandlet med tidligere anticancerterapier (INVICTUS)

Inklusionskriterier:

1. Histologisk diagnose af GIST
2. Patienterne skal have udviklet sig med imatinib, sunitinib og regorafenib eller have dokumenteret intolerance over for nogen af ​​disse behandlinger.
3. ECOG PS på 0 til 2 ved screening.
4. I stand til at give en arkival tumorvævsprøve, hvis der ikke blev administreret anticancerterapi, siden prøven blev indsamlet; ellers kræves en frisk tumorvævsprøve før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
5. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serum beta-human choriongonadotropin (β-hCG) graviditetstest ved screening og negativ uringraviditetstest ved cyklus 1 dag 1 før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
6. Patienter med reproduktionspotentiale skal acceptere at følge præventionskravene.
7. Patienten er i stand til at forstå og overholde protokollen og har underskrevet det informerede samtykke. En underskrevet informeret samtykkeformular skal indhentes, før der udføres undersøgelsesspecifikke procedurer.
8. Mindst 1 målbar læsion i henhold til modificeret RECIST version 1.1 (ikke-nodale læsioner skal være ≥1,0 ​​cm i den lange akse eller ≥ fordoble tykkelsen af ​​objektglasset i den lange akse) inden for 21 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.

9. Tilstrækkelig organfunktion og knoglemarvsreserve som angivet af følgende laboratorievurderinger udført ved screening.

   • Absolut neutrofiltal ≥1000/uL
   • Hæmoglobin ≥8 g/dL
   • Blodpladetal ≥75.000/uL
   • Total bilirubin ≤1,5 ​​x den øvre grænse for normal (ULN)
   • Aspartattransaminase eller alanintransaminase ≤3 x ULN (≤5x ULN ved tilstedeværelse af levermetastaser)
   • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN eller kreatininclearance ≥50 ml/min baseret på enten urinopsamling eller Cockcroft Gault-estimering.
   • Prothrombintid (PT) eller international normalized ratio (INR) eller partiel tromboplastintid ≤1,5 ​​x ULN. Patienter på et stabilt vedligeholdelsesregime med antikoagulantbehandling i mindst 30 dage før studiets lægemiddeladministration kan have PT/INR-målinger >1,5 x ULN, hvis patienten efter investigator er egnet til undersøgelsen. En tilstrækkelig begrundelse skal gives til sponsoren før randomisering.
10. Opløsning af alle toksiciteter fra tidligere behandling til ≤grad 1 (eller baseline) inden for 1 uge før den første dosis af undersøgelseslægemidlet (eksklusive alopeci og ≤grad 3 klinisk asymptomatisk lipase, amylase og kreatinfosphokinase laboratorieabnormiteter).

Ekskluderingskriterier:

1. Behandling med anticancerterapi, inklusive forsøgsbehandling, eller undersøgelsesprocedurer inden for 14 dage eller 5 x halveringstiden (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. For tidligere biologiske behandlinger, f.eks. monoklonale antistoffer med en halveringstid på mere end 3 dage, skal intervallet være mindst 28 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet.
2. Forudgående behandling med DCC-2618
3. Tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​DCC-2618. Patienter, der modtager adjuverende cancerbehandling, er ikke kvalificerede, hvis disse lægemidler er potentielt aktive mod GIST eller udelukket i henhold til protokol.
4. Patienten har kendt aktive metastaser i centralnervesystemet.
5. New York Heart Association klasse II - IV hjertesygdom, aktiv iskæmi eller enhver anden ukontrolleret hjertelidelse såsom angina pectoris, klinisk signifikant hjertearytmi, der kræver behandling, ukontrolleret hypertension eller kongestiv hjertesvigt.
6. Arterielle trombotiske eller emboliske hændelser såsom cerebrovaskulær ulykke (inklusive iskæmiske anfald) eller hæmoptyse inden for 6 måneder før den første dosis af forsøgslægemidlet.
7. Venøse trombotiske hændelser (f.eks. dyb venetrombose) eller pulmonale arterielle hændelser (f.eks. lungeemboli) inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Patienter med venøse trombotiske hændelser ≥3 måneder før den første dosis af studielægemidlet på stabil antikoaguleringsterapi er kvalificerede.
8. 12-aflednings elektrokardiogram (EKG), der viser QT-interval korrigeret med Fridericias formel >450 ms hos mænd eller >470 ms hos kvinder ved screening eller historie med langt QT-intervalkorrigeret syndrom.
9. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) <50 % ved screening.
10. Brug af protonpumpehæmmere inden for 4 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Andre lægemidler, der øger gastrisk pH, dvs. histamin H2-receptorantagonister og antacida, kan tages, forudsat at de ikke administreres inden for 2 timer før eller efter administration af undersøgelseslægemidlet.
11. Brug af stærke eller moderate hæmmere og inducere af cytokrom P450 (CYP) 3A4, inklusive visse naturlægemidler (f.eks. perikon) og indtagelse af grapefrugt eller grapefrugtjuice inden for 14 dage eller 5 gange halveringstiden (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
12. Anvendelse af kendte substrater eller inhibitorer af brystkræftresistensprotein (BCRP) transportere inden for 14 dage eller 5 gange halveringstiden (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
13. Større operationer (f.eks. abdominal laparotomi) inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Efter større operationer, >4 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, skal alle operationssår være helet og fri for infektion eller dehiscens.
14. Enhver anden klinisk signifikant komorbiditet, såsom ukontrolleret lungesygdom, aktiv infektion eller enhver anden tilstand, som efter investigatorens vurdering kan kompromittere overholdelse af protokollen, forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultaterne eller disponere patienten for sikkerhedsrisici .
15. Kendt human immundefektvirus eller hepatitis C-infektion kun, hvis patienten tager medicin, der er udelukket i henhold til protokol, aktiv hepatitis B eller aktiv hepatitis C-infektion.
16. Hvis hun er kvinde, er patienten gravid eller ammer.
17. Kendt allergi eller overfølsomhed over for en hvilken som helst komponent i forsøgslægemidlet. Patienter med en anamnese med Stevens-Johnsons syndrom på en tidligere TKI er udelukket.

18. Gastrointestinale abnormiteter, herunder men ikke begrænset til:

    • manglende evne til at tage oral medicin
    • malabsorptionssyndromer
    • krav om intravenøs næring
19. Enhver aktiv blødning undtagen hæmoride- eller tandkødsblødning.