Badanie fazy II dotyczące leczenia pacjentów z zaawansowanym czerniakiem śluzowym (BJCH-MM-0624)

Kryteria włączenia Pacjenci kwalifikują się do badania, jeśli spełniają następujące kryteria:

1. Kobiety i mężczyźni w wieku od 18 do 80 lat.
2. Pacjenci z potwierdzonym patofizjologicznie, nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem błony śluzowej.
3. Brak wcześniejszego leczenia jakimikolwiek ogólnoustrojowymi lekami przeciwnowotworowymi (uprzednia terapia adiuwantowa lub neoadiuwantowa jest dozwolona, ​​ale powinna zostać zakończona co najmniej 3 tygodnie przed randomizacją, a wszystkie powiązane zdarzenia niepożądane powróciły do ​​normy lub stopnia 1. wg CTC-AE).
4. Mieć wynik 0 lub 1 w skali ECOG.
5. Próbki tkanki guza muszą być dostępne do badania ekspresji PD-L1.
6. Co najmniej jedna mierzalna zmiana zgodnie z RECIST 1.1 i zmiana nie została napromieniowana.

7. Czynność narządów musi spełniać następujące wymagania (w ciągu 7 dni przed randomizacją):

   Krew obwodowa: bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5 × 109/l, płytki krwi (PLT) ≥100 × 109/l, hemoglobina (HB) ≥9 g/dl (brak transfuzji krwi i składników krwi w ciągu 14 dni przed badaniem); Wątroba: bilirubina w surowicy (TBIL) ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN), aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤3 x GGN (≤5 x GGN w przypadku przerzutów do wątroby); kreatynina w surowicy ≤1,5 ​​x GGN; Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (APTT) ≤1,5 ​​x GGN (tylko u pacjentów nieleczonych przeciwzakrzepowo; pacjenci leczeni przeciwzakrzepowo powinni utrzymywać dawkę leku przeciwzakrzepowego w granicach wymagań terapeutycznych); Prawidłowa czynność serca, tj. prawidłowy lub nieprawidłowy elektrokardiogram bez znaczenia klinicznego oraz frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) większa niż 50% w badaniu ultrasonograficznym serca.

8. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia; mężczyźni w wieku rozrodczym lub kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji (np. doustne środki antykoncepcyjne, wewnątrzmaciczne wkładki antykoncepcyjne, antykoncepcja wstrzemięźliwościowa lub mechaniczna w połączeniu ze środkami plemnikobójczymi) przez cały okres badania i kontynuować antykoncepcję przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia.
9. Osoby badane są chętne do udziału w tym badaniu i podpisania formularza świadomej zgody, dobrze przestrzegają zaleceń i współpracują podczas obserwacji.

Kryteria wykluczenia Pacjenci z którymkolwiek z poniższych warunków zostaną wykluczeni z badania:

1. Pacjenci leczeni wcześniej terapią anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2 i/lub TKI VEGFR.
2. Pacjenci, którzy brali udział lub biorą udział w badaniu klinicznym innego leku/terapii w ciągu 4 tygodni poprzedzających leczenie w ramach tego badania (przed randomizacją).
3. Poważny zabieg chirurgiczny, żywe szczepienia, immunoterapia w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badania i radioterapia w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem badania.
4. Historia nowotworu złośliwego innego niż czerniak błony śluzowej w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem wyleczonego raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry, wczesnego stadium raka gruczołu krokowego i raka in situ szyjki macicy.
5. Pacjenci, którzy otrzymywali czynniki stymulujące hematopoetykę, takie jak czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) i erytropoetyna, w ciągu 1 tygodnia przed rozpoczęciem badania.
6. Test na HIV pozytywny.

7. Pacjenci z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C:

   • Jeśli wynik HBsAg lub HBcAb jest dodatni, dodatkowo wykonaj test HBV DNA (wyniki powyżej dolnej granicy wykrywalności w miejscu badania);
   • Jeżeli wynik testu na przeciwciała HCV jest pozytywny, dodatkowo wykonaj test HCV RNA.
8. Wiadomo, że jest uczulony na rekombinowane humanizowane przeciwciało monoklonalne PD-1 i jego składniki; wiadomo, że ma uczulenie na aksytynib i którąkolwiek z jego substancji pomocniczych.
9. Nadciśnienie, którego nie można kontrolować za pomocą leków.
10. Masywny wysięk opłucnowy lub wodobrzusze z objawami klinicznymi wymagającymi leczenia objawowego.
11. Pacjenci z aktywnymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) są wykluczeni. Pacjenci z przerzutowymi zmianami w mózgu kwalifikują się, jeśli otrzymali leczenie i nie mają dowodów na progresję choroby w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI) co najmniej 8 tygodni po zakończeniu leczenia iw ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki. Immunosupresyjne dawki ogólnoustrojowych kortykosteroidów (odpowiednik >10 mg/dobę prednizonu) nie mogą być wymagane co najmniej 2 tygodnie przed podaniem badanego leku.
12. Historia czynnej gruźlicy płuc.

13. Mieć jakiekolwiek niekontrolowane problemy kliniczne, w tym między innymi:

    • Aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca ogólnoustrojowego leczenia sterydami/immunosupresyjnymi, taka jak zapalenie przysadki mózgowej, zapalenie okrężnicy, zapalenie wątroby, zapalenie nerek itp.;
    • w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją wystąpiły następujące zdarzenia: 1) zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna; 2) przezskórna interwencja wieńcowa, ostry zespół wieńcowy, pomostowanie aortalno-wieńcowe; 3) incydent naczyniowo-mózgowy, przemijający napad niedokrwienny.
    • Inne poważne, niekontrolowane choroby współistniejące, które mogą wpływać na przestrzeganie protokołu lub zakłócać interpretację wyników, w tym aktywne zakażenie oportunistyczne lub postępujące (ciężkie) zakażenie, niekontrolowana cukrzyca, choroba sercowo-naczyniowa (niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association, drugiego stopnia lub wyższego) blok serca, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, niestabilna arytmia lub niestabilna dusznica bolesna, zawał mózgu w ciągu ostatnich 3 miesięcy itp.) lub choroba płuc (śródmiąższowe zapalenie płuc, obturacyjna choroba płuc w wywiadzie i objawowy skurcz oskrzeli w wywiadzie).
14. Każdy stan, który wpływa na połykanie leku przez badanego, oraz każdy stan, który wpływa na wchłanianie lub farmakokinetykę badanego produktu.
15. Otrzymali przeszczep komórek macierzystych lub przeszczep narządu.
16. Kobiety w wieku rozrodczym, kobiety w ciąży lub karmiące piersią z dodatnim wynikiem testu ciążowego z surowicy lub moczu na 7 dni przed rozpoczęciem leczenia.
17. Mają historię nadużywania leków psychotropowych i nie mogą się wycofać lub mają historię zaburzeń psychicznych.
18. Inne ciężkie, ostre lub przewlekłe stany medyczne lub nieprawidłowości laboratoryjne, które w ocenie badacza mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub mogą zakłócać interpretację wyników badania.
19. Pacjenci, którzy według oceny badacza wykazują słabe przestrzeganie zaleceń lub inne warunki, które czynią ich nieodpowiednimi do tego badania.