Estudo de fase Ib/II da injeção de GNC-038 em pacientes com linfoma não Hodgkin recidivante ou refratário

Critério de inclusão:

• 1. O sujeito pode entender o formulário de consentimento informado, participar voluntariamente e assinar o formulário de consentimento informado;
• 2. Ambos os sexos;
• 3. Idade: ≥18 anos e ≤75 anos;
• 4. Tempo de sobrevida esperado ≥3 meses;
• 5. Pacientes com linfoma não Hodgkin confirmado histologicamente;
• 6. Pacientes com linfoma não Hodgkin recidivante e refratário (LNH R/R). Inclua especificamente: Pacientes que tiveram pelo menos uma falha no tratamento de segunda linha; Pacientes determinados pelo investigador com linfoma não Hodgkin recidivante ou refratário que não tinham ou eram inelegíveis/intolerantes a outras terapias.
• 7. A presença de lesões mensuráveis ​​(qualquer diâmetro de comprimento de lesões linfonodais ≥1,5 cm ou qualquer diâmetro de comprimento de lesões extranodais > 1,0 cm) durante o período de triagem;
• 8. Escore ECOG ≤2;
• 9. As reações adversas da terapia antitumoral anterior retornaram ao CTCAE 5.0 grau ≤1 (exceto para indicadores que o investigador considerou relacionados à doença, como anemia, e toxicidade que o investigador julgou sem risco à segurança, como cabelo perda, neurotoxicidade periférica grau 2 e hipotireoidismo estável após terapia de reposição hormonal);

• 10. O nível de função do órgão antes da primeira administração atendeu aos seguintes requisitos: Função da medula óssea: Na ausência de transfusão de sangue dentro de 7 dias antes da triagem, G-CSF (sem agulha branca de ação prolongada dentro de 2 semanas) e correção de medicação: Absoluta contagem de neutrófilos (ANC) ≥1,0×10^9/L (≥0,5×10^9/L para indivíduos com infiltração da medula óssea); Hemoglobina ≥80 g/L (≥70g/L para indivíduos com infiltração da medula óssea); Contagem de plaquetas ≥75×10^9/L; Função hepática: bilirrubina total ≤1,5 ​​LSN (≤3 LSN para síndrome de Gilbert) e transaminase (AST/ALT) ≤2,5 LSN (≤5,0 LSN para indivíduos com alterações tumorais invasivas no fígado) sem correção com agentes hepatoprotetores dentro de 7 dias antes da triagem ; Função renal: creatinina (Cr) ≤1,5 ​​LSN e depuração de creatinina (Ccr) ≥50 ml/min (segundo a fórmula de Cockcroft e Gault);

  • Rotina de urina / quantificação de proteína urinária de 24 horas: proteína urinária qualitativa ≤1+ (se proteína urinária qualitativa ≥2+, proteína urinária de 24 horas < 1g pode ser registrada);
  • Função cardíaca: fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥50%;
  • Função de coagulação: fibrinogênio ≥1,5g/L; tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤1,5 ​​LSN; Tempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​LSN.
• 11. Indivíduos do sexo feminino férteis ou indivíduos do sexo masculino com um parceiro fértil devem usar contracepção altamente eficaz de 7 dias antes da primeira dose até 12 semanas após a descontinuação do tratamento. Indivíduos férteis do sexo feminino devem ter um teste de gravidez soro/urina negativo dentro de 7 dias antes da primeira dose;
• 12. Os participantes são capazes e estão dispostos a cumprir o protocolo do estudo para consultas, planos de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos relacionados ao estudo.

Critério de exclusão:

• 1. Grau de doença pulmonar ≥3 conforme definido por NCI-CTCAE V5.0; Pacientes com doença pulmonar intersticial (DPI) atual (exceto aqueles que se recuperaram de pneumonia intersticial anterior);
• 2. Infecções ativas que requerem tratamento sistêmico, como pneumonia grave, bacteremia, sepse, etc.;
• 3. Tuberculose pulmonar ativa;
• 4. Pacientes com doenças autoimunes ativas, tais como: lúpus eritematoso sistêmico, tratamento sistêmico da psoríase, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal e tireoidite de Hashimoto, etc., com exceção do diabetes tipo I, apenas a terapia de reposição pode controlar o hipotireoidismo, nenhum tratamento sistêmico de doença de pele (por exemplo, vitiligo, psoríase), células B causadas por doença autoimune;
• 5. Outros tumores malignos foram complicados dentro de 5 anos antes da primeira administração, exceto câncer de pele não melanoma in situ, câncer superficial de bexiga, câncer cervical in situ, câncer intramucoso gastrointestinal, câncer de mama, câncer de próstata localizado que havia sido curado e não havia recorrente em 5 anos.
• 6. HBsAg positivo ou HBcAb positivo e detecção de HBV-DNA ≥ o limite inferior do valor de detecção; Anticorpo HCV positivo e HCV-RNA≥ limite inferior do valor de detecção; anticorpo HIV positivo;
• 7. Hipertensão mal controlada (pressão arterial sistólica & GT; 160 mmHg ou pressão arterial diastólica & GT; 100 mmHg);

• 8. Histórico de doenças cardiovasculares e cerebrovasculares graves, incluindo, entre outros:

  • Anormalidades graves do ritmo cardíaco ou da condução, como arritmias ventriculares que requerem intervenção clínica, bloqueio atrioventricular grau ⅲ, etc.; Em repouso, o intervalo QT é prolongado (QTc > 450 ms em homens ou QTc > 470 ms em mulheres); Síndrome coronariana aguda, insuficiência cardíaca congestiva, dissecção aórtica, acidente vascular cerebral ou outros eventos cardiovasculares e cerebrovasculares de grau 3 ou superior ocorrendo dentro de 6 meses antes da primeira dose;
  • A presença de insuficiência cardíaca classe II ou superior da New York Heart Association (NYHA);
• 9. Pacientes com história de alergia a anticorpos humanizados recombinantes ou a qualquer componente do excipiente do GNC-038;
• 10. Mulheres grávidas ou amamentando;
• 11. Pacientes com invasão do sistema nervoso central;
• 12. Pacientes que foram submetidos a cirurgia de grande porte 28 dias antes da administração do medicamento neste estudo, ou que foram submetidos a cirurgia de grande porte durante o período do estudo (exceto para punção ou biópsia de linfonodo);
• 13. Transplante de órgãos prévio ou transplante alogênico de células-tronco hematopoéticas (alo-HSCT);
• 14. O transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas (Auto-HSCT) foi realizado 12 semanas antes do início do tratamento com GNC-038.
• 15. Grau de doença pulmonar ≥3 conforme definido por NCI-CTCAE V5.0; Pacientes com doença pulmonar intersticial (DPI) atual (exceto aqueles que se recuperaram de pneumonia intersticial anterior);
• 16. Infecções ativas que requerem tratamento sistêmico, como pneumonia grave, bacteremia, sepse, etc.;
• 17. Tuberculose pulmonar ativa;
• 18. Pacientes com doenças autoimunes ativas, tais como: lúpus eritematoso sistêmico, tratamento sistêmico da psoríase, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal e tireoidite de hashimoto, etc., com exceção do diabetes tipo I, apenas terapia de reposição pode controlar o hipotireoidismo, nenhum tratamento sistêmico de doença de pele (por exemplo, vitiligo, psoríase), células B causadas por doença autoimune;
• 19. Outros tumores malignos foram complicados dentro de 5 anos antes da primeira administração, exceto câncer de pele não melanoma in situ, câncer superficial de bexiga, câncer cervical in situ, câncer intramucoso gastrointestinal, câncer de mama, câncer de próstata localizado que foi curado e não voltou dentro 5 anos.
• 20. HBsAg positivo ou HBcAb positivo e detecção de HBV-DNA ≥ o limite inferior do valor de detecção; Anticorpo HCV positivo e HCV-RNA≥ limite inferior do valor de detecção; anticorpo HIV positivo;
• 21. Hipertensão mal controlada (pressão arterial sistólica & GT; 160 mmHg ou pressão arterial diastólica & GT; 100 mmHg);
• 22. Histórico de doenças cardiovasculares e cerebrovasculares graves, incluindo, entre outros:
• 23. Anormalidades graves do ritmo cardíaco ou da condução, como arritmias ventriculares que requerem intervenção clínica, bloqueio atrioventricular grau ⅲ, etc.;
• 24. Em repouso, o intervalo QT foi prolongado (QTc > 450 ms em homens ou QTc > 470 ms em mulheres).
• 25. Síndrome coronariana aguda, insuficiência cardíaca congestiva, dissecção aórtica, acidente vascular cerebral ou outros eventos cardiovasculares e cerebrovasculares de grau 3 ou superior ocorridos até 6 meses antes da primeira dose;
• 26. A presença de insuficiência cardíaca grau II ou superior da New York Heart Association (NYHA);
• 27. Pacientes com história de alergia a anticorpos humanizados recombinantes ou a qualquer excipiente componente do GNC-038;
• 28. Mulheres grávidas ou amamentando;
• 29. Pacientes com invasão do sistema nervoso central;
• 30. Pacientes que foram submetidos a cirurgia de grande porte 28 dias antes da administração do medicamento neste estudo, ou que foram submetidos a cirurgia de grande porte durante o período do estudo (exceto para punção ou biópsia de linfonodo);
• 31. Receptores anteriores de transplante de órgãos ou transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (alo-HSCT);
• 32. O transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas (Auto-HSCT) foi realizado 12 semanas antes do início do tratamento com GNC-038.