Studie fáze Ib/II injekční aplikace GNC-038 u pacientů s relapsem nebo refrakterním nehodgkinským lymfomem

Kritéria pro zařazení:

• 1. Subjekt rozumí formuláři informovaného souhlasu, může se dobrovolně zúčastnit a podepsat formulář informovaného souhlasu;
• 2. Obě pohlaví;
• 3. Věk: ≥18 let a ≤75 let;
• 4. Očekávaná doba přežití ≥3 měsíce;
• 5. Pacienti s histologicky potvrzeným non-Hodgkinovým lymfomem;
• 6. Pacienti s relabujícím a refrakterním non-Hodgkinovým lymfomem (R/R NHL). Konkrétně zahrnují: pacienty, u kterých došlo alespoň k selhání léčby druhé linie; Zkoušející určil pacienty s relabujícím nebo refrakterním non-Hodgkinovým lymfomem, kteří neměli žádnou jinou léčbu nebo ji netolerovali.
• 7. Přítomnost měřitelných lézí (jakákoli délka průměru lézí lymfatických uzlin ≥ 1,5 cm nebo jakákoli délka průměru extranodálních lézí > 1,0 cm) během období screeningu;
• 8. ECOG skóre ≤2;
• 9. Nežádoucí účinky předchozí protinádorové léčby se vrátily na stupeň CTCAE 5.0 ≤1 (s výjimkou ukazatelů, které zkoušející považoval za související s onemocněním, jako je anémie a toxicita, které podle zkoušejícího nepředstavují žádné bezpečnostní riziko, jako jsou vlasy ztráta, periferní neurotoxicita 2. stupně a stabilní hypotyreóza po hormonální substituční terapii);

• 10. Úroveň orgánové funkce před prvním podáním splňovala následující požadavky: Funkce kostní dřeně: Při absenci krevní transfuze do 7 dnů před screeningem, G-CSF (bez dlouhodobě působící bílé jehly do 2 týdnů) a korekce medikace: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,0×10^9/l (≥0,5×10^9/l pro subjekty s infiltrací kostní dřeně); Hemoglobin ≥80 g/l (≥70 g/l pro subjekty s infiltrací kostní dřeně); počet krevních destiček ≥75×10^9/l; Funkce jater: Celkový bilirubin ≤ 1,5 ULN (≤ 3 ULN pro Gilbertův syndrom) a transaminázy (AST/ALT) ≤ 2,5 ULN (≤ 5,0 ULN pro subjekty s nádorovými invazivními změnami v játrech) bez korekce pomocí hepatoprotektivních látek během 7 dnů před screeningem ; Funkce ledvin: kreatinin (Cr) ≤1,5 ​​ULN a clearance kreatininu (Ccr) ≥50 ml/min (podle Cockcroftova a Gaultova vzorce);

  • Rutina moči / 24hodinová kvantifikace bílkovin v moči: kvalitativní bílkovina v moči ≤1+ (pokud je kvalitativní bílkovina v moči ≥2+, lze zařadit 24hodinovou bílkovinu v moči < 1g);
  • Srdeční funkce: ejekční frakce levé komory ≥50 %;
  • Koagulační funkce: fibrinogen ≥1,5g/l; Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤1,5 ​​ULN; Protrombinový čas (PT) ≤1,5 ​​ULN.
• 11. Plodné ženy nebo muži s fertilní partnerkou musí používat vysoce účinnou antikoncepci od 7 dnů před první dávkou až do 12 týdnů po ukončení léčby. Fertilní ženy musí mít negativní těhotenský test v séru/moči do 7 dnů před první dávkou;
• 12. Subjekty jsou schopny a ochotny dodržovat protokol studie pro návštěvy, plány léčby, laboratorní testy a další postupy související se studií.

Kritéria vyloučení:

• 1. Plicní onemocnění stupně ≥3, jak je definováno NCI-CTCAE V5.0; Pacienti se současným intersticiálním plicním onemocněním (ILD) (kromě těch, kteří se zotavili z předchozí intersticiální pneumonie);
• 2. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu, jako je těžká pneumonie, bakteriémie, sepse atd.;
• 3. Aktivní plicní tuberkulóza;
• 4. Pacienti s aktivními autoimunitními onemocněními, jako jsou: systémový lupus erythematodes, systémová léčba psoriázy, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, hashimotova tyreoiditida atd., s výjimkou diabetu I. typu, může hypotyreózu kontrolovat pouze substituční léčba, žádná systémová léčba kožních onemocnění (např. vitiligo, psoriáza), B buňky způsobené autoimunitním onemocněním;
• 5. Jiné zhoubné nádory byly komplikované do 5 let před prvním podáním, kromě nemelanomového kožního karcinomu in situ, povrchového karcinomu močového měchýře, karcinomu děložního čípku in situ, gastrointestinálního intramukózního karcinomu, karcinomu prsu, lokalizovaného karcinomu prostaty, který byl vyléčen a nevyléčil opakovala do 5 let.
• 6. HBsAg pozitivní nebo HBcAb pozitivní a detekce HBV-DNA ≥ spodní hranice detekční hodnoty; HCV protilátka pozitivní a HCV-RNA≥ dolní mez detekční hodnoty; HIV pozitivní protilátky;
• 7. Špatně kontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak & GT; 160 mmHg nebo diastolický krevní tlak & GT; 100 mmHg);

• 8. Závažná kardiovaskulární a cerebrovaskulární onemocnění v anamnéze, mimo jiné včetně:

  • Závažné abnormality srdečního rytmu nebo vedení, jako jsou ventrikulární arytmie vyžadující klinickou intervenci, stupeň ⅲ atrioventrikulární blokáda atd.; V klidu je QT interval prodloužen (QTc > 450 ms u mužů nebo QTc > 470 ms u žen); Akutní koronární syndrom, městnavé srdeční selhání, disekce aorty, cévní mozková příhoda nebo jiné kardiovaskulární a cerebrovaskulární příhody stupně 3 nebo vyšší vyskytující se během 6 měsíců před první dávkou;
  • Přítomnost srdečního selhání třídy II nebo vyšší New York Heart Association (NYHA);
• 9. Pacienti s anamnézou alergie na rekombinantní humanizované protilátky nebo na kteroukoli pomocnou složku GNC-038;
• 10. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící;
• 11. Pacienti s invazí centrálního nervového systému;
• 12. Pacienti, kteří podstoupili větší chirurgický zákrok během 28 dnů před podáním léku v této studii nebo kteří měli podstoupit větší chirurgický zákrok během období studie (s výjimkou punkce nebo biopsie lymfatických uzlin);
• 13. Předchozí transplantace orgánů nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (allo-HSCT);
• 14. Autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk (Auto-HSCT) byla provedena během 12 týdnů před zahájením léčby GNC-038.
• 15. Plicní onemocnění stupně ≥3 podle definice NCI-CTCAE V5.0; Pacienti se současným intersticiálním plicním onemocněním (ILD) (kromě těch, kteří se zotavili z předchozí intersticiální pneumonie);
• 16. Aktivní infekce, které vyžadují systémovou léčbu, jako je těžká pneumonie, bakteriémie, sepse atd.;
• 17. Aktivní plicní tuberkulóza;
• 18. Pacienti s aktivními autoimunitními onemocněními, jako jsou: systémový lupus erythematodes, systémová léčba psoriázy, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, hashimotova tyreoiditida atd., s výjimkou diabetu I. typu, může hypotyreózu kontrolovat pouze substituční léčba, žádná systémová léčba kožních onemocnění (např. vitiligo, psoriáza), B buňky způsobené autoimunitním onemocněním;
• 19. Ostatní zhoubné nádory byly komplikované do 5 let před prvním podáním, kromě nemelanomového karcinomu kůže in situ, povrchového karcinomu močového měchýře, karcinomu děložního čípku in situ, gastrointestinálního intramukózního karcinomu, karcinomu prsu, lokalizovaného karcinomu prostaty, který byl vyléčen a nerecidivoval během 5 let.
• 20. HBsAg pozitivní nebo HBcAb pozitivní a detekce HBV-DNA ≥ spodní hranice detekční hodnoty; HCV protilátka pozitivní a HCV-RNA≥ dolní mez detekční hodnoty; HIV pozitivní protilátky;
• 21. Špatně kontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak & GT; 160 mmHg nebo diastolický krevní tlak & GT; 100 mmHg);
• 22. Závažná kardiovaskulární a cerebrovaskulární onemocnění v anamnéze, mimo jiné včetně:
• 23. Závažné abnormality srdečního rytmu nebo vedení, jako jsou ventrikulární arytmie vyžadující klinickou intervenci, atrioventrikulární blokáda stupně ⅲ atd.;
• 24. V klidu byl QT interval prodloužen (QTc > 450 msec u mužů nebo QTc > 470 msec u žen).
• 25. Akutní koronární syndrom, městnavé srdeční selhání, disekce aorty, cévní mozková příhoda nebo jiné kardiovaskulární a cerebrovaskulární příhody stupně 3 nebo vyšší se objevily během 6 měsíců před první dávkou;
• 26. Přítomnost srdečního selhání New York Heart Association (NYHA) stupně II nebo vyšší;
• 27. Pacienti s anamnézou alergie na rekombinantní humanizované protilátky nebo na kteroukoli pomocnou složku GNC-038;
• 28. těhotné nebo kojící ženy;
• 29. Pacienti s invazí centrálního nervového systému;
• 30. Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický výkon během 28 dnů před podáním léku v této studii, nebo kteří měli podstoupit větší chirurgický zákrok během období studie (s výjimkou punkce nebo biopsie lymfatických uzlin);
• 31. Předchozí příjemci transplantace orgánů nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (allo-HSCT);
• 32. Autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk (Auto-HSCT) byla provedena během 12 týdnů před zahájením léčby GNC-038.