Phase-Ib/II-Studie zur GNC-038-Injektion bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Non-Hodgkin-Lymphom

Einschlusskriterien:

• 1. Die betroffene Person kann die Einwilligungserklärung verstehen, freiwillig daran teilnehmen und die Einwilligungserklärung unterschreiben;
• 2. Beide Geschlechter;
• 3. Alter: ≥18 Jahre und ≤75 Jahre;
• 4. Erwartete Überlebenszeit ≥3 Monate;
• 5. Patienten mit histologisch bestätigtem Non-Hodgkin-Lymphom;
• 6. Patienten mit rezidiviertem und refraktärem Non-Hodgkin-Lymphom (R/R NHL). Dazu gehören insbesondere: Patienten, bei denen mindestens ein Zweitlinienbehandlungsversagen aufgetreten ist; Vom Prüfarzt bestimmte Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Non-Hodgkin-Lymphom, die keine anderen Therapien hatten oder für andere Therapien nicht geeignet/intolerant waren.
• 7. Das Vorhandensein messbarer Läsionen (jeder Längendurchmesser von Lymphknotenläsionen ≥ 1,5 cm oder jeder Längendurchmesser von extranodalen Läsionen > 1,0 cm) während des Untersuchungszeitraums;
• 8. ECOG-Score ≤2;
• 9. Nebenwirkungen einer vorangegangenen Antitumortherapie kehrten zu CTCAE 5.0 Grad ≤1 zurück (mit Ausnahme von Indikatoren, die der Prüfarzt als mit der Krankheit zusammenhängend ansah, wie Anämie, und Toxizität, die der Prüfarzt als kein Sicherheitsrisiko einstufte, wie Haare Verlust, periphere Neurotoxizität Grad 2 und stabile Hypothyreose nach Hormonersatztherapie);

• 10. Das Organfunktionsniveau vor der ersten Verabreichung erfüllte die folgenden Anforderungen: Knochenmarkfunktion: Ohne Bluttransfusion innerhalb von 7 Tagen vor dem Screening, G-CSF (keine lang wirkende weiße Nadel innerhalb von 2 Wochen) und Medikamentenkorrektur: Absolut Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,0×10^9/l (≥0,5×10^9/l für Patienten mit Knochenmarkinfiltration); Hämoglobin ≥80 g/l (≥70 g/l für Patienten mit Knochenmarkinfiltration); Thrombozytenzahl ≥75×10^9/L; Leberfunktion: Gesamtbilirubin ≤ 1,5 ULN (≤ 3 ULN für Gilbert-Syndrom) und Transaminase (AST/ALT) ≤ 2,5 ULN (≤ 5,0 ULN für Patienten mit tumorinvasiven Veränderungen in der Leber) ohne Korrektur mit hepatoprotektiven Mitteln innerhalb von 7 Tagen vor dem Screening ; Nierenfunktion: Kreatinin (Cr) ≤ 1,5 ULN und Kreatinin-Clearance (Ccr) ≥ 50 ml/min (nach Formel von Cockcroft und Gault);

  • Routineurin / Proteinquantifizierung im 24-Stunden-Urin: Protein im Urin qualitativ ≤ 1+ (wenn Protein im Urin qualitativ ≥ 2+, kann Protein im 24-Stunden-Urin < 1 g aufgenommen werden);
  • Herzfunktion: linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥50 %;
  • Gerinnungsfunktion: Fibrinogen ≥1,5 g/L; Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 ULN; Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 ULN.
• 11. Fruchtbare weibliche Probanden oder männliche Probanden mit einem fruchtbaren Partner müssen 7 Tage vor der ersten Dosis bis 12 Wochen nach Absetzen der Behandlung eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden. Fruchtbare weibliche Probanden müssen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis einen negativen Schwangerschaftstest im Serum/Urin haben;
• 12. Die Probanden sind in der Lage und bereit, das Studienprotokoll für Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere studienbezogene Verfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

• 1. Lungenerkrankung Grad ≥3 gemäß NCI-CTCAE V5.0; Patienten mit aktueller interstitieller Lungenerkrankung (ILD) (außer Patienten, die sich von einer früheren interstitiellen Pneumonie erholt haben);
• 2. Aktive Infektionen, die eine systemische Behandlung erfordern, wie z. B. schwere Lungenentzündung, Bakteriämie, Sepsis usw.;
• 3. Aktive Lungentuberkulose;
• 4. Patienten mit aktiven Autoimmunerkrankungen, wie z. B.: systemischer Lupus erythematodes, systemische Behandlung von Psoriasis, rheumatoider Arthritis, entzündlichen Darmerkrankungen und Hashimoto-Thyreoiditis usw., mit Ausnahme von Typ-I-Diabetes, nur eine Ersatztherapie kann die Hypothyreose kontrollieren, keine systemische Behandlung von Hauterkrankungen (z. B. Vitiligo, Psoriasis), B-Zellen verursacht durch Autoimmunerkrankungen;
• 5. Andere bösartige Tumore waren innerhalb von 5 Jahren vor der ersten Verabreichung kompliziert, mit Ausnahme von nicht-melanozytärem Hautkrebs in situ, oberflächlichem Blasenkrebs, Gebärmutterhalskrebs in situ, gastrointestinalem intramukosalem Krebs, Brustkrebs, lokalisiertem Prostatakrebs, der geheilt war und nicht innerhalb von 5 Jahren wieder aufgetreten.
• 6. HBsAg-positiv oder HBcAb-positiv und HBV-DNA-Nachweis ≥ der unteren Grenze des Nachweiswertes; HCV-Antikörper positiv und HCV-RNA ≥ untere Nachweisgrenze; HIV-Antikörper positiv;
• 7. Schlecht eingestellter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck & GT; 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck & GT; 100 mmHg);

• 8. Geschichte schwerer kardiovaskulärer und zerebrovaskulärer Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Schwere Herzrhythmus- oder Überleitungsanomalien, wie ventrikuläre Arrhythmien, die eine klinische Intervention erfordern, atrioventrikulärer Block Grad ⅲ usw.; In Ruhe ist das QT-Intervall verlängert (QTc > 450 ms bei Männern oder QTc > 470 ms bei Frauen); akutes Koronarsyndrom, dekompensierte Herzinsuffizienz, Aortendissektion, Schlaganfall oder andere kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Ereignisse Grad 3 oder höher, die innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis auftreten;
  • Das Vorhandensein einer Herzinsuffizienz der Klasse II oder höher der New York Heart Association (NYHA);
• 9. Patienten mit bekannter Allergie gegen rekombinante humanisierte Antikörper oder gegen Hilfsstoffe von GNC-038;
• 10. Frauen, die schwanger sind oder stillen;
• 11. Patienten mit einer Invasion des Zentralnervensystems;
• 12. Patienten, die sich innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung des Arzneimittels in dieser Studie einer größeren Operation unterzogen haben oder die sich während des Studienzeitraums einer größeren Operation unterziehen sollten (außer Punktion oder Lymphknotenbiopsie);
• 13. Frühere Organtransplantation oder allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (allo-HSCT);
• 14. Eine autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation (Auto-HSCT) wurde innerhalb von 12 Wochen vor Beginn der Behandlung mit GNC-038 durchgeführt.
• 15. Lungenerkrankungsgrad ≥ 3 gemäß NCI-CTCAE V5.0; Patienten mit aktueller interstitieller Lungenerkrankung (ILD) (außer Patienten, die sich von einer früheren interstitiellen Pneumonie erholt haben);
• 16. Aktive Infektionen, die eine systemische Behandlung erfordern, wie z. B. schwere Lungenentzündung, Bakteriämie, Sepsis usw.;
• 17. Aktive Lungentuberkulose;
• 18. Patienten mit aktiven Autoimmunerkrankungen, wie z. B.: Systemischer Lupus erythematodes, systemische Behandlung von Psoriasis, rheumatoider Arthritis, entzündlichen Darmerkrankungen und Hashimoto-Thyreoiditis usw., mit Ausnahme von Typ-I-Diabetes, bei denen nur eine Substitutionstherapie die Hypothyreose kontrollieren kann, keine systemische Behandlung von Hauterkrankungen (z. B. Vitiligo, Psoriasis), B-Zellen verursacht durch Autoimmunerkrankungen;
• 19. Andere bösartige Tumore wurden innerhalb von 5 Jahren vor der ersten Verabreichung kompliziert, mit Ausnahme von nicht-melanozytärem Hautkrebs in situ, oberflächlichem Blasenkrebs, Gebärmutterhalskrebs in situ, gastrointestinalem intramukosalem Krebs, Brustkrebs, lokalisiertem Prostatakrebs, der geheilt worden war und innerhalb des Zeitraums nicht wieder aufgetreten war 5 Jahre.
• 20. HBsAg-positiv oder HBcAb-positiv und HBV-DNA-Nachweis ≥ der unteren Nachweisgrenze; HCV-Antikörper positiv und HCV-RNA ≥ untere Nachweisgrenze; HIV-Antikörper positiv;
• 21. Schlecht eingestellter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck & GT; 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck & GT; 100 mmHg);
• 22. Eine Vorgeschichte schwerer kardiovaskulärer und zerebrovaskulärer Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:
• 23. Schwere Herzrhythmus- oder Überleitungsanomalien, wie z. B. ventrikuläre Arrhythmien, die eine klinische Intervention erfordern, atrioventrikulärer Block Grad ⅲ usw.;
• 24. In Ruhe war das QT-Intervall verlängert (QTc > 450 ms bei Männern oder QTc > 470 ms bei Frauen).
• 25. akutes Koronarsyndrom, dekompensierte Herzinsuffizienz, Aortendissektion, Schlaganfall oder andere kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Ereignisse Grad 3 oder höher traten innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis auf;
• 26. Das Vorhandensein einer Herzinsuffizienz Grad II oder höher der New York Heart Association (NYHA);
• 27. Patienten mit einer Allergie gegen rekombinante humanisierte Antikörper oder gegen einen der Hilfsstoffe von GNC-038 in der Vorgeschichte;
• 28. Frauen, die schwanger sind oder stillen;
• 29. Patienten mit einer Invasion des Zentralnervensystems;
• 30. Patienten, die sich innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung des Arzneimittels in dieser Studie einer größeren Operation unterzogen haben oder die sich während des Studienzeitraums einer größeren Operation unterziehen sollten (außer Punktion oder Lymphknotenbiopsie);
• 31. Frühere Empfänger einer Organtransplantation oder einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (allo-HSCT);
• 32. Eine autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation (Auto-HSCT) wurde innerhalb von 12 Wochen vor Beginn der Behandlung mit GNC-038 durchgeführt.