Канакинумаб в лечении обострений подагры и предотвращении новых обострений у пациентов, которые не могут использовать нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и/или колхицины, включая 12-недельное продление и 1-летнее открытое расширенное исследование. (β-RELIEVED-II)

Участники получили 1 подкожную (п/к) инъекцию канакинумаба 150 мг и 1 внутримышечную (в/м) инъекцию плацебо триамцинолона ацетонида в День 1. Участники могли получить повторную дозу исследуемого препарата по требованию при возникновении новых обострений, но повторно. дозирование не могло произойти, пока не прошло 14 дней после предыдущей дозы. Участники, завершившие 12-недельное основное исследование, могли продолжать лечение в 12-недельном расширенном исследовании от любого нового приступа подагры по требованию тем же лечением, которое было назначено в основном исследовании.

Во втором расширенном исследовании участники должны были получать открытое лечение по требованию канакинумабом в дозе 150 мг подкожно при появлении нового обострения в течение 1 года при общей продолжительности 18 месяцев.

Участники получили 1 внутримышечную (в/м) инъекцию триамцинолона ацетонида 40 мг и 1 подкожную (п/к) инъекцию плацебо канакинумабу в 1-й день. Участники могли получить повторную дозу исследуемого препарата по требованию при появлении новых обострений, но повторно дозирование не могло произойти, пока не прошло 14 дней после предыдущей дозы. Участники, завершившие 12-недельное основное исследование, могли продолжать лечение в 12-недельном расширенном исследовании от любого нового приступа подагры по требованию тем же лечением, которое было назначено в основном исследовании.

Во втором расширенном исследовании участники должны были перейти на открытое лечение по требованию канакинумабом 150 мг подкожно при появлении нового обострения в течение 1 года. Триамцинолона ацетонид не назначали во втором расширенном исследовании.

Были определены оценки Каплана-Мейера (КМ) времени до первой новой вспышки и доверительные интервалы. Участники соответствовали определению новой вспышки, если у них было:

• Воспаление в суставе, а не в ранее пораженном суставе (исходно или во время исследования)
• Воспаление в ранее пораженном суставе (исходно или во время исследования) после того, как предыдущее воспаление в суставе полностью разрешилось.

Участники не соответствовали критерию наличия нового обострения подагры, если у них усиливалась/возобновлялась подагрическая боль в пораженном суставе до того, как обострение полностью прекратилось.

Пациенты соответствовали определению новой вспышки, если у них было:

• Воспаление в суставе, а не в ранее пораженном суставе (исходно или во время исследования)
• Воспаление в ранее пораженном суставе (исходно или во время исследования) после того, как предыдущее воспаление в суставе полностью разрешилось.

Участники не соответствовали критерию наличия нового обострения подагры, если у них усиливалась/возобновлялась подагрическая боль в пораженном суставе до того, как обострение полностью прекратилось.

Участникам, которым было трудно переносить боль, было разрешено принимать спасательные препараты после 6-часовой оценки боли после введения дозы следующим образом:

• Ацетаминофен (парацетамол) 500 мг и/или кодеин 30 мг по мере необходимости. Допускались максимум 1 г/доза или 3 г/день ацетаминофена и 30 мг/доза или 180 мг/день кодеина.
• Если у них не было достаточного обезболивания, участникам разрешалось принимать максимум 30 мг перорального преднизолона по мере необходимости в день в течение 2 дней, а затем до 20 мг преднизолона по мере необходимости в последующие дни в течение 7 дней после приступа подагры.

Использование этих методов лечения в течение первых 7 дней обострения подагры было зарегистрировано как средство неотложной помощи.

Оценки Каплана-Мейера времени до первого приема неотложной помощи в часах и доверительный интервал были определены для обострения, возникшего при включении в исследование (базовое обострение), и последнего нового обострения (последнее обострение после исходного), которое произошло до конец первого периода продления (24 недели).

Участникам, которым было трудно переносить боль, было разрешено принимать спасательные препараты после 6-часовой оценки боли после введения дозы следующим образом:

• Ацетаминофен (парацетамол) 500 мг и/или кодеин 30 мг по мере необходимости. Допускались максимум 1 г/доза или 3 г/день ацетаминофена и 30 мг/доза или 180 мг/день кодеина.
• Если обезболивание было недостаточным, участникам разрешалось принимать не более 30 мг перорального преднизолона по мере необходимости в день в течение 2 дней, а затем до 20 мг преднизолона по мере необходимости в последующие дни в течение 7 дней после приступа подагры.

Использование этих методов лечения в течение первых 7 дней обострения подагры было зарегистрировано как средство неотложной помощи.

Пациентам, которым было трудно переносить боль, разрешалось принимать лекарства для экстренной помощи после 6-часовой оценки боли после введения дозы следующим образом:

• Ацетаминофен (парацетамол) 500 мг и/или кодеин 30 мг по мере необходимости. Допускались максимум 1 г/доза или 3 г/день ацетаминофена и 30 мг/доза или 180 мг/день кодеина.
• При недостаточном обезболивании пациентам разрешалось принимать преднизолон перорально в дозе не более 30 мг по мере необходимости в день в течение 2 дней, а затем до 20 мг преднизолона по мере необходимости в последующие дни в течение 7 дней после обострения подагры.

Были определены оценки Каплана-Мейера времени до первой новой вспышки и доверительные интервалы. Для пациентов с событием время до события = (дата события - дата первой дозы исследуемого препарата + 1).

Пациенты соответствовали определению новой вспышки, если у них было:

• Воспаление в суставе, а не в ранее пораженном суставе (исходно или во время исследования)
• Воспаление в ранее пораженном суставе (исходно или во время исследования) после того, как предыдущее воспаление в суставе полностью разрешилось.

Пациенты не соответствовали критерию наличия новой вспышки подагры, если:

• Усиливающаяся/возобновляющаяся подагрическая боль в пораженном суставе до полного исчезновения воспаления.

Интенсивность вспышек рассчитывалась как количество новых вспышек за период наблюдения в годах. Частота обострений рассчитывалась с использованием только новых обострений до перехода на канакинумаб.

Участники соответствовали определению новой вспышки, если у них было:

• Воспаление в суставе, а не в ранее пораженном суставе (исходно или во время исследования)
• Воспаление в ранее пораженном суставе (исходно или во время исследования) после того, как предыдущее воспаление в суставе полностью разрешилось.

Участники не соответствовали критерию наличия новой вспышки подагры, если:

• Усиление/возобновление подагрической боли в пораженном суставе до полного исчезновения обострения.

Частота обострений оценивалась по отрицательной биномиальной модели с индексом массы тела на исходном уровне в качестве ковариации.

Участники оценивали текущую интенсивность боли в наиболее пораженном суставе при обострении подагры по 5-балльной шкале Лайкерта (отсутствие, легкая, умеренная, сильная или крайняя степень).

Приведены данные о последнем обострении после исходного уровня для участников, которые были рандомизированы в группу канакинумаба и получили повторное лечение, а также о первом обострении после исходного уровня, получавшем лечение канакинумабом, для участников, рандомизированных в группу триамцинолона ацетонида и переведенных на канакинумаб в расширенном исследовании 2. .

Врач-исследователь провел общую оценку реакции пациента на лечение по 5-балльной шкале Лайкерта: очень хорошо, хорошо, удовлетворительно, плохо или очень плохо.

Врач завершил общую оценку ответа на лечение врачом, не просматривая оценки пациента.

Приведены данные о последнем обострении после исходного уровня для участников, которые были рандомизированы в группу канакинумаба и получили повторное лечение, а также о первом обострении после исходного уровня, получавшем лечение канакинумабом, для участников, рандомизированных в группу триамцинолона ацетонида и переведенных на канакинумаб в расширенном исследовании 2. .

Врач-исследователь оценивал болезненность наиболее пораженного сустава по следующей 4-балльной шкале:

• нет боли;
• участник заявляет, что «есть боль;
• участник констатирует «есть боль и вздрагивает»;
• участник заявляет, что «есть боль, вздрагивает и отстраняется» при пальпации или пассивном движении пораженного исследуемого сустава.

Приведены данные о последнем обострении после исходного уровня для участников, которые были рандомизированы в группу канакинумаба и получили повторное лечение, а также о первом обострении после исходного уровня, получавшем лечение канакинумабом, для участников, рандомизированных в группу триамцинолона ацетонида и переведенных на канакинумаб в расширенном исследовании 2. .

Врач-исследователь оценил наиболее пораженный сустав на предмет отека по следующей 4-балльной шкале:

• нет припухлости;
• ощутимый;
• видимый;
• выпячивание за края сустава.

Приведены данные о последнем обострении после исходного уровня для участников, которые были рандомизированы в группу канакинумаба и получили повторное лечение, а также о первом обострении после исходного уровня, получавшем лечение канакинумабом, для участников, рандомизированных в группу триамцинолона ацетонида и переведенных на канакинумаб в расширенном исследовании 2. .

Врач-исследователь оценивал наиболее пораженный сустав на наличие эритемы (покраснение кожи) как присутствующий, отсутствующий или не поддающийся оценке.

Приведены данные о последнем обострении после исходного уровня для участников, которые были рандомизированы в группу канакинумаба и получили повторное лечение, а также о первом обострении после исходного уровня, получавшем лечение канакинумабом, для участников, рандомизированных в группу триамцинолона ацетонида и переведенных на канакинумаб в расширенном исследовании 2. .

Уровни высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ) в сыворотке крови измеряли в центральной лаборатории с целью выявления наличия воспаления, определения его тяжести и мониторинга ответа на лечение.

Приведены данные о последнем обострении после исходного уровня для участников, которые были рандомизированы в группу канакинумаба и получили повторное лечение, а также о первом обострении после исходного уровня, получавшем лечение канакинумабом, для участников, рандомизированных в группу триамцинолона ацетонида и переведенных на канакинумаб в расширенном исследовании 2. .

Уровни сывороточного амилоидного белка А (SAA) в сыворотке крови измеряли в центральной лаборатории, чтобы выявить наличие воспаления, определить его тяжесть и контролировать реакцию на лечение.

Приведены данные о последнем обострении после исходного уровня для участников, которые были рандомизированы в группу канакинумаба и получили повторное лечение, а также о первом обострении после исходного уровня, получавшем лечение канакинумабом, для участников, рандомизированных в группу триамцинолона ацетонида и переведенных на канакинумаб в расширенном исследовании 2. .