Jämför effektiviteten mellan befintlig behandling och ny behandling (RDM)

I läger för fördrivna personer längs gränsen mellan Thailand och Myanmar har meflokin och artesunat kombinationsterapi använts sedan 1992. Det studerades först i försök, men 1994 blev det förstahandsbehandlingen för alla okomplicerade P. falciparum malariaepisoder i den icke-gravida befolkningen. In vivo-effekten av en 3-dagars regim av mefloquine+ artesunate (MAS3) har övervakats regelbundet sedan det introducerades 1992. 2009 sammanfattade Carrara et al de in vivo PCR-justerade botningsfrekvenserna vid dag 42 och dag 63 hos patienter som behandlades med MAS3 mellan 1995 och 2005, såväl som in vitro parasitens mottaglighet för MAS3 under samma period, och förändringarna i antal pfmdr1-kopior. Andelen patienter med parasitemi som kvarstår dag 2 ökade signifikant från 4,5 % före 2001 till 21,9 % efter 2002 (p<0,001). Fördröjd parasitclearance var associerad med ökad risk för att utveckla gametocytemi (AOR = 2,29; 95 % CI, 2,00-2,69, p = 0,002). MAS3-effekten minskade något men signifikant (Hazards ratio 1,13; 95 % CI, 1,07-1,19, p<0,001), även om effekten under 2007 höll sig väl inom acceptabla gränser: 96,5% (95% KI, 91,0-98,7). Andelen infektioner orsakade av parasiter med ökat antal pfmdr1-kopior steg från 30 % (12/40) 1996 till 53 % (24/45) 2006 (p = 0,012, test för trend).

Bevis på minskad känslighet för artemisininer i västra Kambodja rapporterades första gången i januari 2007. Artemisininresistens manifesterades genom en markant nedgång i parasitclearance. I Pailin, Kambodja, var mediantiden för eliminering av parasiter 84 timmar jämfört med 48 timmar på den thailändska sidan av den internationella gränsen till Myanmar efter antingen 2 mg/kg artesunat (AS) enbart i 7 dagar eller 4 mg/kg AS i 3 dagar dagar plus 25 mg/kg meflokin på båda platserna. En nyare analys av parasitrensningsdata som samlats in prospektivt hos patienter med okomplicerad hyperparasitemisk malaria har visat en progressiv minskning av parasiterrensningshastigheter under det senaste decenniet, vilket tyder på en minskning efter samma bana som i västra Kambodja men med en tidsfördröjning på några år.

Klinikerfarenhetsdata som samlades in 2011 har visat en stadig minskning av effekten av MAS3, om än hos ett litet antal patienter. Vi har observerat denna trend under de senaste 10 åren. Det verkar vara relaterat till de ökade kopiorna av genen Pfmdr1 hos vuxna män. Den PCR-korrigerade effekten hos 43 patienter var 47,0 % (95 % CI 27,0-64,7), långt under tröskeln på 90 % vid vilken WHO rekommenderar att byta till en alternativ behandling. Denna minskning av effektiviteten av meflokin + artesunat kan sannolikt tillskrivas minskad parasitkänslighet för meflokin. De andra tillgängliga fasta doskombinationerna dihydroartemisinin-piperakin (DP) är det bästa alternativet för att ersätta meflokin-artesunat eftersom man tror att det förblir effektivt i närvaro av höga pfmdr1-kopiantal. Dessutom administreras DP en gång dagligen och behöver ingen speciell kostförändring för att säkerställa adekvat absorption.

Andra grupper i området har dock dokumenterat en god effekt av MAS3. Med andra ord tror vi att det finns en nedgång i effektivitet men vi känner oss inte säkra på att säga hur stor denna minskning är. Att ändra politik är en svår uppgift och vi behöver fler och starkare bevis på den nuvarande effektiviteten av MAS3. Den bästa designen för att undvika selektionsbias är att göra en tillräckligt driven randomiserad kontrollstudie och vi skulle vilja jämföra MAS3 med nästa generations ACT: DP. Vi har redan genomfört studier med DP och vi vet att det är säkert och effektivt. I laboratoriestudier fann vi att denna behandling (DP) är mer effektiv mot P.falciparum när den uppvisar resistens mot meflokin via ökat uttryck av Pfmdr1-genen. Vi tycker att det är lägligt att jämföra MAS3 och DP igen och noggrant övervaka behandlingssvaret hos patienter med tecken på meflokinresistenta parasiter. Därför föreslår vi en studie för att i en tillräckligt driven RCT MAS3 (den nuvarande nationella policyn för Thailand och rutinmässigt använda längs gränsen) utvärdera en potentiell ersättare, DP.

På grund av brist på malariapatienter på kliniker avbröts försöket. Det kommer inte att göras någon ytterligare analys och/eller publicering av resultaten.