Att utvärdera effektivitet, säkerhet och farmakokinetiska egenskaper hos FCN-159 hos pediatriska patienter med refraktär/återkommande LCH

Inklusionskriterier:

1. Ålder 2-16 (inklusive)
2. Patienter med histologiskt bekräftad Langerhans cell histiocytosis (LCH) diagnostiserad av centrallaboratoriet.
3. Kan tillhandahålla tillräckligt med tumörvävnadsprover eller perifera blodprover för att det centrala laboratoriet ska kunna utföra biomarkörtester enligt följande: inklusive men inte begränsat till ERBB3, BRAF, ARAF, HRAS, KRAS, NRAS, MEK (MAP2K1 och MAP2K2) och andra MEK uppströms gener.
4. Patienter som har erhållit minst tidigare systemisk förstahandsbehandling, definierad som behandling inklusive vinblastin (VBL) och glukokortikoider i minst 2 veckor. VBL kan ersättas med vinkristin (VCR) eller vindesin (VDS). Alternativt kan patienter vara oförmögna att tolerera kemoterapi på grund av allvarlig kemoterapitoxicitet. Oförmåga att tolerera kemoterapi definieras som något av följande: Allvarlig leverinsufficiens (leverenzymhöjning ≥ 5 × övre normalgräns (ULN) och bilirubinhöjning ≥ 1,5 × ULN), allvarlig neurotoxicitet relaterad till vincaalkaloider, kemoterapirelaterad intrakraniell hypertoni , eller grad 4 benmärgsdepression med svår infektion (sepsis, svår lunginflammation etc.) efter kemoterapi.

5. Refraktär/återfallande LCH definieras som närvaron av något av följande:

   1. Misslyckande med tidigare behandling, d.v.s. ingen regression i riskorgan efter minst 2 veckors systemisk behandling, eller övergripande utvärdering av AD-progression eller AD-mix;
   2. Sjukdomens initiala svar på första eller andra linjens systemisk behandling är NAD eller AD-bättre eller AD-stabil, följt av återfall av sjukdomsaktivitet efter underhållsbehandling i mer än 3 månader. Andra linjens behandling inkluderar cytarabin och/eller kladribin.
   3. Ihållande muterad gen positiv i plasmafri DNA-testning under tidigare behandling (bekräftad av 2 på varandra följande tester) eller testa igen positivt efter avslutad behandling;
   4. Brist på regression i det drabbade centrala nervsystemet (inklusive hypofysen) efter behandling;
   5. Förekomst av benmärgspåverkan och/eller hemofagocytisk lymfohistiocytos (HLH);
6. Förekomst av evaluerbara lesioner baserat på PET-responskriterier (PRC).
7. Patienter som måste ha återhämtat sig från alla akuta toxiska effekter av tidigare antitumörbehandling och alla relevanta toxiciteter måste vara ≤ grad 1 (förutom alopeci och ototoxicitet).
8. Förväntad överlevnad minst ≥ 3 månader;
9. Lansky (≤ 15 år) och Karnofsky (≥ 16 år) prestationsstatuspoäng bör vara ≥ 50 %, som visas i bilaga 4.
10. Patienter eller deras vårdnadshavare måste kunna förstå och villigt underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
11. För kvinnor i fertil ålder måste ett serumgraviditetstest för humant koriongonadotropin (HCG) vara negativt inom 7 dagar innan behandlingen påbörjas.
12. För kvinnliga patienter i fertil ålder: Patienterna bör gå med på att använda effektiva preventivmetoder under behandlingsperioden och i minst 90 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen, med användning av preventivmedel med dubbla barriärer såsom kondomer, orala eller injicerbara preventivmedel, intrauterin preventivmedel etc. Manliga patienter bör gå med på att avstå från att donera spermier i minst 90 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.
13. Tillräcklig benmärgsfunktion: Absolut neutrofilantal ≥ 1,0×109/L, hemoglobin ≥ 90g/L och trombocyter ≥ 75×109/L utan användning av blodtransfusioner, blodprodukter eller granulocytkolonistimulerande faktorer. Patienter med hematocytopeni under dessa tröskelvärden på grund av den underliggande sjukdomen kan övervägas för inkludering baserat på utredarens omfattande bedömning.
14. Adekvat lever- och njurfunktion: Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 × den övre normalgränsen (ULN), eller ≤ 5 × ULN för patienter med Gilberts syndrom eller leverpåverkan; aspartataminotransferas (AST), alaninaminotransferas (ALT) och alkaliskt fosfatas (AKP) ≤ 2,5 × ULN eller ≤ 10 × ULN för patienter med leverpåverkan; albumin ≥ 3 g/dL; och kreatininclearance eller isotopisk glomerulär filtrationshastighet (GFR) ≥ 50 ml/min/1,73 m2 eller serumkreatinin baserat på ålder; Nedsatt lever- och njurfunktion orsakad av den primära sjukdomen kan övervägas för inkludering baserat på utredarens omfattande bedömning.
15. Koagulation: Internationellt normaliserat förhållande (INR) och aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 ULN.

Exklusions kriterier:

1. Patienter som har fått någon av följande tidigare behandlingar:

   1. Kemoterapi, riktad terapi, immunterapi, biologisk terapi eller växtbaserad antitumörbehandling för LCH inom 4 veckor innan studieläkemedlets start eller < 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast).
   2. Starka CYP3A4-, CYP2C8- och CYP2C9-hämmare eller -inducerare inom 14 dagar innan studieläkemedlets start, med undantag för topikal applicering på huden.
   3. Tillväxtfaktorer som främjar antalet trombocyter eller vita blodkroppar eller funktion inom 7 dagar före start av studieläkemedlet.
   4. Strålbehandling eller större kirurgisk behandling (inklusive kraniotomi, torakotomi, laparotomi, öppen ben- eller ledkirurgi, etc.) inom 4 veckor före start av studieläkemedlet.
   5. Deltog i andra interventionella kliniska prövningar inom 4 veckor före start av studieläkemedlet.
   6. MEK 1/2-hämmare (de som fått denna behandling under en kort period på ≤ 2 veckor kan inkluderas).
   7. Antikoagulantia inom 7 dagar före start av studieläkemedlet för patienter med hjärntumörer (intrakraniell massa).
   8. Prednisonbehandling < 0,5 mg/kg/dag (eller motsvarande dos av andra kortikosteroider) tillåts inom en månad före inskrivning, men måste avbrytas 14 dagar innan studieläkemedlets start. Patienter med hjärnskador som får kortikosteroidbehandling för hjärnödem måste bibehålla en stabil dos i 14 dagar före inskrivning. Hormonersättningsterapi är tillåten för patienter med hypopituitarism på grund av primär sjukdomsinblandning i hypofysen.
2. Patienter med en historia av andra maligna tumörer eller samtidiga andra maligna tumörer (exklusive botat icke-melanom hudbasalcellscancer, duktalt karcinom in situ i bröstet eller cervikalt karcinom in situ).
3. Okontrollerad hypertoni (med läkemedelsbehandling): Blodtryck (BP) högre än eller lika med 95:e percentilen för ålder, längd och kön, enligt beskrivning i bilaga 6.
4. Patienter med dysfagi, aktiv gastrointestinal sjukdom, malabsorptionssyndrom eller andra tillstånd som kan påverka absorptionen av studieläkemedlet.
5. Tidigare eller aktuell historia av retinal venobstruktion (RVO), retinal pigmentepitelavlossning (RPED), glaukom och andra kliniskt signifikanta onormala oftalmologiska undersökningsresultat.
6. Interstitiell pneumoni, inklusive kliniskt signifikant strålningspneumonit. Interstitiell lunginflammation orsakad av pulmonell inblandning av den primära sjukdomen kommer att uteslutas.

7. Patienter kommer att uteslutas om deras hjärtfunktion eller komorbiditet uppfyller något av följande kriterier:

   1. Under screeningsperioden kommer 12-avledningselektrokardiogram (EKG) mätningar att göras tre gånger vid studiecentret med ett medelvärde beräknat med hjälp av QTcF-formeln som tillhandahålls av instrumentet; patienter med ett medelvärde på QTcF > 470 millisekunder eller med riskfaktorer för QTcF-förlängning, såsom okorrigerad hypokalemi, medfödd långt QT-syndrom, eller som får läkemedel som är kända för att förlänga QTcF-intervallet (främst klass Ia, Ic och III antiarytmika) utesluten från studien. Läkemedel med potential att förlänga QTcF-intervallet listas i bilaga 7.
   2. New York Heart Association (NYHA) Klass 2 hjärtsvikt enligt bilaga 5.
   3. Kliniskt signifikanta arytmier, inklusive men inte begränsat till komplett vänster grenblock och andra gradens atrioventrikulärt block.
   4. Känd förekomst av kliniskt signifikant kranskärlssjukdom, kardiomyopati eller allvarlig klaffsjukdom.
   5. Ekokardiografiundersökning som visar vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %.
8. Patienter med aktiva bakteriella, svamp- eller virusinfektioner, inklusive aktiv hepatit B (definierad som positivt hepatit B-ytantigen och hepatit B-virus-DNA > 1000 IE/ml eller som uppfyller de diagnostiska kriterierna för aktiv hepatit B-infektion vid studiecentret) eller hepatit C (positivt hepatit C-virus RNA), eller humant immunbristvirus (HIV-positiv) infektion.
9. Patienter med känd allergi mot studieläkemedlet, andra MEK1/2-hämmare eller deras hjälpämnen.
10. Patienter med känd genetisk testning av tumörvävnad som indikerar närvaron av MAP2K1 exon 3-deletioner (del) eller deletions-insättningstyp (delins/indels) mutationer.
11. Utredaren överväger kliniskt signifikanta fall som kommer att hindra deltagande i studien eller förhindra efterlevnad av säkerhetskrav.