Az FCN-159 hatékonyságának, biztonságosságának és farmakokinetikai jellemzőinek értékelése refrakter/rekurrens LCH-ban szenvedő gyermekgyógyászati ​​betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. 2-16 éves korig (beleértve)
2. A központi laboratórium által szövettanilag igazolt Langerhans sejt hisztiocitózisban (LCH) szenvedő betegek.
3. Képes elegendő tumorszövet-mintát vagy perifériás vérmintát biztosítani a központi laboratórium számára a biomarker-vizsgálatok elvégzéséhez az alábbiak szerint: ideértve, de nem kizárólagosan az ERBB3-at, BRAF-ot, ARAF-ot, HRAS-t, KRAS-t, NRAS-t, MEK-et (MAP2K1 és MAP2K2) és egyéb MEK-eket, amelyek az áramlás irányában vannak. gének.
4. Azok a betegek, akik legalább előzőleg első vonalbeli szisztémás kezelésben részesültek, amely a vinblasztint (VBL) és glükokortikoidokat is magában foglaló kezelésben részesült legalább 2 hétig. A VBL helyettesíthető vinkrisztinnel (VCR) vagy vindezinnel (VDS). Alternatív megoldásként előfordulhat, hogy a betegek nem tolerálják a kemoterápiát a súlyos kemoterápiás toxicitás miatt. A kemoterápia elviselésének képtelensége az alábbiak egyikeként definiálható: Súlyos májkárosodás (májenzim-emelkedés ≥ 5 × a normál felső határ (ULN) és bilirubinszint emelkedés ≥ 1,5 × ULN), súlyos neurotoxicitás, amely vinca alkaloidokkal kapcsolatos, kemoterápiával összefüggő intracranialis hypertonia , vagy 4. fokozatú csontvelő-depresszió súlyos fertőzéssel (szepszis, súlyos tüdőgyulladás stb.) kemoterápia után.

5. A refrakter/relapszus LCH az alábbiak egyikének jelenléteként definiálható:

   1. Az előzetes kezelés sikertelensége, azaz a kockázatos szervekben nem történt regresszió legalább 2 hetes szisztémás kezelés után, vagy az AD-progresszió vagy az AD-mix átfogó értékelése;
   2. A betegség első vagy második vonalbeli szisztémás kezelésre adott kezdeti válasza NAD vagy AD-jobb vagy AD-stabil, ezt követi a betegség aktivitásának kiújulása a több mint 3 hónapig tartó fenntartó terápia után. A második vonalbeli kezelés magában foglalja a citarabint és/vagy kladribint.
   3. Perzisztens mutált gén pozitív a plazmamentes DNS-tesztben az előzetes kezelés során (ezt 2 egymást követő teszt igazolja), vagy a kezelés abbahagyása után ismét pozitív;
   4. Regresszió hiánya az érintett központi idegrendszerben (beleértve az agyalapi mirigyet is) a kezelés után;
   5. csontvelő érintettség és/vagy hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) jelenléte;
6. A PET válaszkritériumok (PRC) alapján értékelhető elváltozások jelenléte.
7. Azoknak a betegeknek, akiknek fel kell gyógyulniuk a korábbi daganatellenes kezelés minden akut toxikus hatásából, és minden releváns toxicitásból ≤ 1. fokozatúnak kell lenniük (kivéve az alopecia és az ototoxicitás).
8. Várható túlélés legalább ≥ 3 hónap;
9. A Lansky (≤ 15 éves) és Karnofsky (≥ 16 éves) teljesítménystátusz pontszámának ≥ 50%-nak kell lennie, a 4. függelék szerint.
10. A betegeknek vagy törvényes képviselőiknek képesnek kell lenniük az írásos beleegyező nyilatkozat megértésére és készséges aláírására.
11. Fogamzóképes nők esetében a szérum humán koriongonadotropin (HCG) terhességi tesztnek negatívnak kell lennie a kezelés megkezdése előtt 7 napon belül.
12. Fogamzóképes nőbetegek esetében: A betegeknek bele kell állapodniuk abba, hogy hatékony fogamzásgátlási módszereket alkalmaznak a kezelési időszak alatt és legalább 90 napig a vizsgálati kezelés utolsó adagja után, kettős korlátos fogamzásgátlási módszereket, például óvszert, orális vagy injekciós fogamzásgátlót, méhen belüli fogamzásgátlót alkalmazva. fogamzásgátló eszközök stb. A férfi betegeknek bele kell egyezniük abba, hogy a vizsgálati kezelés utolsó adagját követően legalább 90 napig tartózkodjanak a sperma adományozásától.
13. Megfelelő csontvelő-működés: Abszolút neutrofilszám ≥ 1,0 × 109/L, hemoglobin ≥ 90 g/L és vérlemezkék ≥ 75 × 109/L vérátömlesztés, vérkészítmények vagy granulocita kolónia-stimuláló faktorok alkalmazása nélkül. Az alapbetegség miatt ezen küszöbérték alatti hematocitopéniában szenvedő betegek felvétele mérlegelhető a vizsgáló átfogó megítélése alapján.
14. Megfelelő máj- és vesefunkció: A szérum összbilirubin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN), vagy ≤ 5-szöröse a normálérték felső határának, Gilbert-szindrómás vagy májérintett betegeknél; aszpartát-aminotranszferáz (AST), alanin-aminotranszferáz (ALT) és alkalikus foszfatáz (AKP) ≤ 2,5 × ULN, vagy ≤ 10 × ULN májérintett betegeknél; albumin ≥ 3g/dl; és kreatinin-clearance vagy izotóp glomeruláris filtrációs ráta (GFR) ≥ 50 ml/perc/1,73 m2 vagy szérum kreatinin az életkor alapján; a primer betegség okozta máj- és vesekárosodás a vizsgáló átfogó megítélése alapján mérlegelhető a felvétele.
15. Alvadás: Nemzetközi normalizált arány (INR) és aktivált parciális thromboplasztin idő (APTT) ≤ 1,5 ULN.

Kizárási kritériumok:

1. Azok a betegek, akik korábban az alábbi kezelések bármelyikén részesültek:

   1. LCH kemoterápia, célzott terápia, immunterápia, biológiai terápia vagy gyógynövényes daganatellenes terápia a vizsgált gyógyszer kezdete előtt 4 héten belül vagy 5 felezési idő alatt (amelyik rövidebb).
   2. Erős CYP3A4, CYP2C8 és CYP2C9 inhibitorok vagy induktorok a vizsgálati gyógyszer kezdete előtt 14 napon belül, kivéve a helyi bőrön történő alkalmazást.
   3. Növekedési faktorok, amelyek elősegítik a vérlemezke- vagy fehérvérsejtszámot vagy -működést a vizsgálati gyógyszer kezdete előtt 7 napon belül.
   4. Sugárterápia vagy nagyobb sebészeti kezelés (beleértve a koponya-, mellkasi, laparotomiát, nyitott csont- vagy ízületi műtétet stb.) a vizsgálati gyógyszer kezdete előtt 4 héten belül.
   5. Részt vett egyéb intervenciós klinikai vizsgálatokban a vizsgált gyógyszer kezdete előtt 4 héten belül.
   6. MEK 1/2 gátlók (azok is ide tartoznak, akik rövid, ≤ 2 hétig kapták ezt a kezelést).
   7. Antikoagulánsok a vizsgálati gyógyszer kezdete előtt 7 napon belül agydaganatban (intrakraniális tömegben) szenvedő betegek számára.
   8. A 0,5 mg/ttkg/nap alatti prednizon-kezelés (vagy más kortikoszteroidok ezzel egyenértékű dózisa) a felvétel előtt egy hónapon belül megengedett, de a vizsgálatot a vizsgálati gyógyszer kezdete előtt 14 nappal abba kell hagyni. Az agyödéma miatt kortikoszteroid-kezelésben részesülő agykárosodásban szenvedő betegeknek a felvétel előtt 14 napig stabil adagot kell fenntartaniuk. A hormonpótló terápia megengedett az agyalapi mirigy elsődleges betegsége miatti hypopituitarismusban szenvedő betegeknél.
2. Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében más rosszindulatú daganatok vagy egyidejűleg más rosszindulatú daganatok szerepelnek (kivéve a gyógyított, nem melanómás bőr bazálissejtes karcinómát, az emlő in situ ductalis karcinómáját vagy az in situ méhnyakrákot).
3. Nem kontrollált magas vérnyomás (gyógyszeres kezeléssel): a 6. függelékben leírtak szerint a vérnyomás (BP) nagyobb vagy egyenlő, mint az életkor, magasság és nem 95. percentilise.
4. Nyomászavarban, aktív gyomor-bélrendszeri betegségben, felszívódási zavarban szenvedő betegeknél vagy egyéb olyan állapotokban, amelyek befolyásolhatják a vizsgált gyógyszer felszívódását.
5. Korábbi vagy jelenlegi retina véna elzáródás (RVO), retina pigment epiteliális leválás (RPED), glaukóma és egyéb klinikailag jelentős kóros szemészeti vizsgálati eredmények.
6. Intersticiális tüdőgyulladás, beleértve a klinikailag jelentős besugárzásos tüdőgyulladást. Az elsődleges betegség tüdőérintettsége által okozott intersticiális tüdőgyulladás kizárásra kerül.

7. A betegek kizárásra kerülnek, ha szívműködésük vagy társbetegségeik megfelelnek az alábbi kritériumok bármelyikének:

   1. A szűrési időszak alatt a vizsgálati központban háromszor 12 elvezetéses elektrokardiogram (EKG) mérést végeznek a műszer által biztosított QTcF képlet alapján számított átlagértékkel; Azoknál a betegeknél, akiknél a QTcF átlagos értéke > 470 ezredmásodperc, vagy akiknél a QTcF-megnyúlás kockázati tényezői vannak, mint például nem korrigált hipokalémia, veleszületett hosszú QT-szindróma, vagy olyan gyógyszert szednek, amelyről ismert, hogy megnyújtják a QTcF-intervallumot (főleg Ia, Ic és III osztályú antiaritmiás gyógyszereket). kizárták a vizsgálatból. A QTcF intervallumot meghosszabbító gyógyszereket a 7. függelék sorolja fel.
   2. New York Heart Association (NYHA) 2. osztályú pangásos szívelégtelenség, az 5. függelék szerint.
   3. Klinikailag jelentős aritmiák, beleértve, de nem kizárólagosan, a bal oldali köteg teljes blokkját és a második fokú atrioventrikuláris blokkot.
   4. Klinikailag jelentős szívkoszorúér-betegség, kardiomiopátia vagy súlyos szívbillentyű-betegség ismert jelenléte.
   5. A bal kamrai ejekciós frakciót (LVEF) < 50%-os echokardiográfiás vizsgálat.
8. Aktív bakteriális, gombás vagy vírusos fertőzésben szenvedő betegek, beleértve az aktív hepatitis B-t (ami pozitív hepatitis B felületi antigén és hepatitis B vírus DNS > 1000 NE/ml, vagy megfelel az aktív hepatitis B fertőzés diagnosztikai kritériumainak a vizsgálati központban) vagy hepatitis C (pozitív hepatitis C vírus RNS), vagy humán immunhiány vírus (HIV pozitív) fertőzés.
9. A vizsgált gyógyszerre, más MEK1/2-gátlókra vagy segédanyagaikra ismerten allergiás betegek.
10. Olyan betegek, akiknél ismert tumorszövet-genetikai vizsgálat, amely MAP2K1 exon 3 deléciók (del) vagy deléciós-inszerciós típusú (delins/indels) mutációk jelenlétét jelzi.
11. A vizsgáló figyelembe veszi azokat a klinikailag jelentős eseteket, amelyek akadályozzák a vizsgálatban való részvételt vagy megakadályozzák a biztonsági követelmények betartását.