Tirabrutinib 联合其他靶向抗癌疗法治疗成人 B 细胞恶性肿瘤的剂量递增和剂量扩展研究
Tirabrutinib (ONO/GS-4059) 联合其他靶向抗癌疗法治疗 B 细胞恶性肿瘤的 1b 期剂量递增和剂量扩展研究
本研究的主要目的是评估 tirabrutinib (ONO/GS-4059) 联合其他靶向抗癌疗法的安全性、耐受性、药代动力学 (PK)、药效学和初步疗效，并评估其长期安全性tirabrutinib 作为单一疗法和与其他靶向抗癌疗法联合治疗复发或难治性 B 细胞淋巴组织增生性恶性肿瘤的成人患者。
本研究由三部分组成：剂量递增、剂量扩展和长期安全性监测。 在剂量递增阶段，参与者将依次参加标准的 3 + 3 剂量递增研究设计，以接受口服 tirabrutinib 联合 idelalisib entospletinib +/- obinutuzumab。 剂量扩展阶段将招募更多患有单一 B 细胞淋巴组织增生性恶性疾病类型的参与者，以进一步评估疗效、安全性、耐受性、PK 和药效学。 长期安全监测阶段将评估 tirabrutinib 作为单一疗法和与其他抗癌疗法联合使用的长期安全性。 从第 9 次修正案开始，所有目前参与研究且没有疾病进展临床证据的参与者将过渡到长期安全监测。 来自正在进行的研究 GS-US-401-1787 的参与者以及退出研究 GS-US-401-1757 和研究 GS-US-401-1787 但继续通过指定患者使用（或个人扩展使用）接受治疗的参与者将被纳入长期安全监测组（第 VI 组）。 参加第 VI 组的参与者将在研究 GS-US-401-1787 中继续相同的治疗方案或指定患者使用（或个人扩展使用）。 自协议修正案 8 起，任何参与者的最长治疗持续时间为自修正案之日起额外 6 年（即 至 2025 年 11 月）。 从第 9 次修正案开始，entospletinib 将在 2020 年 12 月 31 日之前提供给目前正在接受 entospletinib 的参与者。 作为与 tirabrutinib 联合方案的一部分接受 entospletinib 治疗的参与者将在 2020 年 12 月 31 日之前停止接受 entospletinib，但可能继续接受 tirabrutinib 单一疗法治疗。 Idelalisib 将在 2020 年 12 月 31 日之前以 50 mg 片剂形式提供，在研究完成之前以 100 mg 片剂形式提供。 分配给 50 mg 片剂的参与者将根据研究者的判断，选择转换为 100 mg 每日一次的 idelalisib 剂量。
研究概览
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Lille、法国、59037
- CHRU de Lille, Hopital Claude Huriez
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Montpellier、法国、34295
- Hopital Saint Eloi
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Pessac、法国、33604
- CHU Haut Leveque
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Pierre Benite、法国、69310
- Centre Hospitalier de Lyon Sud
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Toulouse、法国、3110
- Institut Universitaire du Cancer-Oncopole I.U.C.T-O
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District of Columbia
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Washington、District of Columbia、美国、20007
- Georgetown University Medical Center
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Indiana
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Goshen、Indiana、美国、46506
- Indiana University Health Goshen Center for Cancer Care
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Oregon
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Portland、Oregon、美国、97239
- Oregon Health and Science University
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Cambridge、英国、CB20QQ
- Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust
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Cardiff、英国、CF14 4XW
- Cardiff and Vale Health Board, Clinical Research Facility
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Leeds、英国、LS9 7TF
- Leeds Teaching Hosptials NHS Trust, Dept of Haematology
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Leicester、英国、LE1 5WW
- University Hospitals Of Leicester Nhs Trust
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Manchester、英国、M20 4BX
- The Christie NHS Foundation Trust
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Plymouth、英国、PL68DH
- Plymouth Hospitals Nhs Trust
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Southampton、英国、SO16 6YD
- University Hospital Southampton Nhs Foundation Trust
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
关键纳入标准：
- 滤泡性淋巴瘤 (FL)、边缘区淋巴瘤 (MZL)、小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL)、慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 的诊断（符合 2008 年国际慢性淋巴细胞白血病研讨会 (IWCLL) 标准）、套细胞淋巴瘤 (MCL)、根据世界卫生组织 (WHO) 标准的医疗记录记录的华氏巨球蛋白血症 (WM) 或非生发中心 B 细胞淋巴瘤 (GCB) 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)
- 既往治疗 FL、MZL、SLL、MCL、WM ≥ 2 或 CLL 或非 GCB DLBCL ≥ 1 基于化疗或基于免疫治疗的方案，并且不符合移植条件并且有进行性疾病 (PD) 或无反应以前的治疗
- 对于瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症 (WM) 以外的疾病，存在 ≥ 1 个最长尺寸 (LD) ≥ 2.0 cm 且最长垂直尺寸 (LPD) ≥ 1.0 cm 的放射学可测量病变
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) ≤ 2
- 血小板 ≥ 50 x 10^9/L； Hb ≥ 8.0 克/分升；中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.0 x 10^9/L
- 7天内没有输血和生长因子
- 天冬氨酸转氨酶/丙氨酸转氨酶 (AST/ALT) ≤ 2.5 x 正常上限 (ULN)
- 总胆红素≤ 1.5 x ULN
- 肌酐≤ 1.5 x ULN 或肌酐清除率 (CrCl) ≥ 60 mL/min
- 未怀孕
- 愿意并有能力遵守协议规定的卡氏肺囊虫肺炎 (PJP) 预防
仅限长期安全监测组（第 VI 组）：
- 目前参加研究 GS-US-401-1787 或之前参加研究 GS-US-401-1757 或研究 GS-US-401-1787 并且目前通过指定患者使用接受继续治疗
- 根据研究者/治疗医师的意见，继续受益于当前的治疗方案
关键排除标准：
- 乙型肝炎表面抗原 (HBsAG) 阳性或乙型肝炎核心抗体阳性
- 丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性
- 长 QT 综合征史或筛选时测量的校正 QT(QTc) 间期（Fridericia 方法）延长（>450 毫秒）
仅限长期安全监测组（第 VI 组）：
- 临床或放射学疾病进展的证据
注意：其他协议定义的包含/排除标准可能适用。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：Tirabrutinib + Idelalisib（组合 I）
剂量递增： 参与者将在第 1 周期的第 1 天接受单剂量的 tirabrutinib，并在第 2 天和第 1 周期的剩余时间接受 tirabrutinib 20 mg + idelalisib 50 mg。 对于所有后续周期，参与者将接受 tirabrutinib 20 mg + idelalisib 50 mg。 根据在后续队列中观察到的 DLT，将招募更多参与者并给予剂量递增的 tirabrutinib 至 160 mg + idelalisib 至 100 mg，以确定 tirabrutinib 的最大耐受剂量 (MTD)，每天一次或每天两次。 剂量扩展： 自协议修正案 8 之日起，额外的参与者将再接受 tirabrutinib + idelalisib 治疗 6 年。 |
口服胶囊或片剂
其他名称：
每天两次口服片剂
其他名称：
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实验性的：Tirabrutinib + Entospletinib（组合 II）
剂量递增： 参与者将在第 1 周期的第 1 天接受单剂量的 tirabrutinib 40 mg，并在第 2 天和第 1 周期的剩余时间接受 tirabrutinib 40 mg + entospletinib 200 mg。 对于所有后续周期，参与者将接受 tirabrutinib 40 mg + entospletinib 200 mg。 根据在后续队列中观察到的 DLT，将招募更多参与者并给予剂量递增的 tirabrutinib 至 160 mg + entospletinib 至 400 mg，以确定 tirabrutinib 的最大耐受剂量 (MTD)，每天一次或每天两次。 剂量扩展： 自协议修正案 8 之日起，额外的参与者将再接受 tirabrutinib + entospletinib 治疗 6 年。 |
口服胶囊或片剂
其他名称：
口服片剂
其他名称：
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实验性的：Tirabrutinib + Idelalisib + Obinutuzumab（组合 III）
剂量递增： 参与者将接受 tirabrutinib + idelalisib + obinutuzumab 1000 mg 8 剂（tirabrutinib 和 idelalisib 剂量将取决于组合 I 数据的结果）。 根据观察到的 DLT，将招募更多参与者以确定每日一次或每日两次的 tirabrutinib 的最大耐受剂量 (MTD)。 剂量扩展： 自协议修正案 8 之日起，额外的参与者将接受 tirabrutinib + idelalisib + obinutuzumab 额外 6 年。 |
静脉内给药
口服胶囊或片剂
其他名称：
每天两次口服片剂
其他名称：
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实验性的：Tirabrutinib + Entospletinib + Obinutuzumab（组合 IV）
剂量递增： 参与者将接受 tirabrutinib + entospletinib + obinutuzumab 1000 mg 8 剂（tirabrutinib 和 entospletinib 剂量将取决于组合 II 数据的结果）。 根据观察到的 DLT，将招募更多参与者以确定每日一次或每日两次的 tirabrutinib 的最大耐受剂量 (MTD)。 剂量扩展： 自协议修正案 8 之日起，额外的参与者将接受 tirabrutinib + idelalisib + obinutuzumab 额外 6 年。 |
静脉内给药
口服胶囊或片剂
其他名称：
口服片剂
其他名称：
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实验性的：单药 Tirabrutinib（组合 V）
患有复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 的参与者可能会被招募每天一次接受 tirabrutinib 80 mg。
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口服胶囊或片剂
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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在剂量递增阶段经历剂量限制性毒性 (DLT) 的参与者百分比
大体时间：长达 28 天
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长达 28 天
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非 CLL 参与者在剂量扩展阶段第 12 周的总体缓解率 (ORR)
大体时间：第 12 周
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总体缓解率 (ORR) 定义为根据疾病类型评估达到完全缓解 (CR) 或部分缓解 (PR) 的参与者比例。
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第 12 周
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CLL 参与者在剂量扩展阶段第 24 周的总体缓解率 (ORR)
大体时间：第 24 周
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总体缓解率 (ORR) 定义为根据疾病类型评估达到完全缓解 (CR) 或部分缓解 (PR) 的参与者比例。
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第 24 周
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经历长期安全阶段治疗紧急不良事件的参与者百分比
大体时间：自议定书修正案 8 之日起最多 6 年
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自议定书修正案 8 之日起最多 6 年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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剂量递增阶段和剂量扩展阶段的总体反应率 (ORR)
大体时间：自议定书修正案 8 之日起最多 6 年
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自议定书修正案 8 之日起最多 6 年
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剂量递增阶段和剂量扩展阶段的无进展生存期 (PFS)
大体时间：自议定书修正案 8 之日起最多 6 年
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PFS 定义为从研究治疗开始到第一次记录明确疾病进展或任何原因死亡的时间间隔。
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自议定书修正案 8 之日起最多 6 年
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剂量递增阶段和剂量扩展阶段的反应持续时间 (DOR)
大体时间：自议定书修正案 8 之日起最多 6 年
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自议定书修正案 8 之日起最多 6 年
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剂量递增阶段和剂量扩展阶段的反应时间 (TTR)
大体时间：自议定书修正案 8 之日起最多 6 年
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自议定书修正案 8 之日起最多 6 年
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仅对于患有慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 的参与者：在剂量递增阶段和剂量扩展阶段实现最小残留阴性疾病（< 1 个白血病细胞/10,000 个白细胞）的参与者比例
大体时间：自议定书修正案 8 之日起最多 6 年
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自议定书修正案 8 之日起最多 6 年
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血浆药代动力学 (PK) 参数：tirabrutinib、Idelalisib、Idelalisib 代谢物 GS-563117 和 Entospletinib 在剂量递增阶段和剂量扩展阶段的 AUCtau
大体时间：给药前和给药后 0.5、1、2、3、4、6、8、12（可选）、24 小时
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AUCtau 被定义为药物随时间的浓度（在给药间隔期间浓度对时间曲线下的面积）。
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给药前和给药后 0.5、1、2、3、4、6、8、12（可选）、24 小时
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血浆药代动力学 (PK) 参数：tirabrutinib、Idelalisib、Idelalisib 代谢物 GS-563117 和 Entospletinib 在剂量递增阶段和剂量扩展阶段的 Cmax
大体时间：给药前和给药后 0.5、1、2、3、4、6、8、12（可选）、24 小时
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Cmax 定义为药物的最大观察浓度。
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给药前和给药后 0.5、1、2、3、4、6、8、12（可选）、24 小时
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合作者和调查者
调查人员
- 研究主任：Gilead Study Director、Gilead Sciences
出版物和有用的链接
一般刊物
- Danilov AV, Herbaux C, Walter HS, Hillmen P, Rule SA, Kio EA, Karlin L, Dyer MJS, Mitra SS, Yi PC, Humeniuk R, Huang X, Zhou Z, Bhargava P, Jurgensmeier JM, Fegan CD. Phase Ib Study of Tirabrutinib in Combination with Idelalisib or Entospletinib in Previously Treated Chronic Lymphocytic Leukemia. Clin Cancer Res. 2020 Jun 15;26(12):2810-2818. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-3504. Epub 2020 Mar 10.
- Yahiaoui A, Meadows SA, Sorensen RA, Cui ZH, Keegan KS, Brockett R, Chen G, Queva C, Li L, Tannheimer SL. PI3Kdelta inhibitor idelalisib in combination with BTK inhibitor ONO/GS-4059 in diffuse large B cell lymphoma with acquired resistance to PI3Kdelta and BTK inhibitors. PLoS One. 2017 Feb 8;12(2):e0171221. doi: 10.1371/journal.pone.0171221. eCollection 2017.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计的)
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最后更新发布 (实际的)
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最后验证
更多信息
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B细胞恶性肿瘤的临床试验
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Lapo Alinari招聘中伴有 MYC、BCL2 和 BCL6 重排的复发性高级别 B 细胞淋巴瘤 | 具有 MYC、BCL2 和 BCL6 重排的难治性高级 B 细胞淋巴瘤 | 伴有 MYC 和 BCL2 或 BCL6 重排的复发性高级别 B 细胞淋巴瘤 | 具有 MYC 和 BCL2 或 BCL6 重排的难治性高级 B 细胞淋巴瘤 | 复发性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤活化 B 细胞型 | 难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤活化 B 细胞型 | 将惰性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤转化为弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 | 复发性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤生发中心 B 细胞型 | 难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤生发中心 B 细胞型美国
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Northwestern UniversityNational Cancer Institute (NCI)主动，不招人弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 | 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤，未另行说明 | 高级 B 细胞淋巴瘤，未另行说明 | 富含 T 细胞/组织细胞的大 B 细胞淋巴瘤 | 具有 MYC 和 BCL2 和/或 BCL6 重排的高级别 B 细胞淋巴瘤 | 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤活化 B 细胞型 | 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤生发中心 B 细胞型美国
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Ohio State University Comprehensive Cancer Center招聘中弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 | 高级别 B 细胞淋巴瘤 | 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤，未另行说明 | 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤生发中心 B 细胞型美国
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Roswell Park Cancer InstituteNational Cancer Institute (NCI); Amgen主动，不招人复发性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 | 难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 | CD20阳性 | I 期弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 | II 期弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 | III 期弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 | IV 期弥漫性大 B 细胞淋巴瘤美国
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Curocell Inc.招聘中高级别 B 细胞淋巴瘤 | 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) | 原发性纵隔大 B 细胞淋巴瘤 (PMBCL) | 转化的滤泡性淋巴瘤 (TFL) | 难治性大 B 细胞淋巴瘤 | 复发性大 B 细胞淋巴瘤大韩民国
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National Cancer Institute (NCI)招聘中高级别 B 细胞淋巴瘤 | 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤，未另行说明 | 将惰性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤转化为弥漫性大 B 细胞淋巴瘤美国
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National Cancer Institute (NCI)主动，不招人
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Nathan DenlingerBristol-Myers Squibb招聘中B 细胞非霍奇金淋巴瘤复发 | 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤复发 | 滤泡性淋巴瘤-复发性 | 高级别 B 细胞淋巴瘤-复发 | 原发性纵隔大 B 细胞淋巴瘤复发 | 惰性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤转化为弥漫性大 B 细胞淋巴瘤复发 | 难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 | 难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 | 滤泡性淋巴瘤难治性 | 高级别 B 细胞淋巴瘤难治性 | 原发性纵隔大 B 细胞淋巴瘤难治性 | 将惰性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤转化为难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤美国
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Northwestern UniversityNational Cancer Institute (NCI)招聘中复发性原发性纵隔（胸腺）大 B 细胞淋巴瘤 | 难治性原发性纵隔（胸腺）大 B 细胞淋巴瘤 | 伴有 MYC、BCL2 和 BCL6 重排的复发性高级别 B 细胞淋巴瘤 | 具有 MYC、BCL2 和 BCL6 重排的难治性高级 B 细胞淋巴瘤 | 复发性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤，未另行说明 | 难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤，未另行说明 | 复发性侵袭性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 | 难治性侵袭性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 | 复发性转化 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 | 难治性转化 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 | EBV 阳性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤，未另行说明 | 高级 B 细胞淋巴瘤，未另行说明 | 与慢性炎症相关的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 | 伴 IRF4... 及其他条件美国
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Patrick C. Johnson, MDAstraZeneca招聘中难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 | 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) | 3b 级滤泡性淋巴瘤 | 难治性侵袭性 B 细胞淋巴瘤 | 侵袭性 B 细胞 NHL | 从头或转化的惰性 B 细胞淋巴瘤 | DLBCL，Nos 遗传亚型 | 富含 T 细胞/组织细胞的大 B 细胞淋巴瘤 | EBV 阳性 DLBCL，编号 | 原发性纵隔 [胸腺] 大 B 细胞淋巴瘤 (PMBCL) | 高级 B 细胞淋巴瘤，编号 | C-MYC/BCL6 双重打击高级别 B 细胞淋巴瘤 | C-MYC/BCL2 双重打击高级别 B 细胞淋巴瘤美国
奥比妥珠单抗的临床试验
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The First Affiliated Hospital with Nanjing Medical...招聘中
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Assistance Publique - Hôpitaux de Paris招聘中
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Fondazione Italiana Linfomi - ETSRoche Pharma AG招聘中
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Heidelberg UniversityRoche Pharma AG主动，不招人II 期 1 级滤泡性淋巴瘤 | II 期 2 级滤泡性淋巴瘤 | I 期滤泡性淋巴瘤 1 级 | II 期滤泡性淋巴瘤 2 级德国
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Bnai Zion Medical CenterTel-Aviv Sourasky Medical Center招聘中
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Dalian Medical University尚未招聘
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TG Therapeutics, Inc.完全的
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Johannes Gutenberg University MainzRoche Pharma AG; Servier完全的
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Simcha IL-18, Inc.Merck Sharp & Dohme LLC招聘中