Studie k identifikaci a určení nejlepších implementačních postupů pro injekční kabotegravir + rilpivirin ve Spojených státech (USA)

Kritéria pro zařazení:

• Být schopen porozumět požadavkům protokolu, pokynům a omezením a dodržovat je;
• Porozumět dlouhodobému závazku ke studii a je pravděpodobné, že studii dokončí podle plánu;
• Být považováni za vhodné kandidáty pro účast ve vyšetřovací klinické studii s perorálními a intramuskulárně injekčními léky (např. žádná porucha užívání účinných látek, akutní onemocnění závažných orgánů nebo plánované dlouhodobé pracovní úkoly mimo zemi atd.).

Všichni účastníci způsobilí k zápisu do studie musí splňovat všechna následující kritéria:

• Věk 18 let nebo starší v době podpisu informovaného souhlasu.
• Infikován HIV-1 a musí být na aktivní vysoce aktivní antiretrovirové terapii (HAART) (2 nebo 3 léky) po dobu nejméně 6 měsíců před screeningem. Jakákoli předchozí změna, definovaná jako změna jednoho léku nebo více léků současně, musela nastat kvůli snášenlivosti/bezpečnosti, přístupu k lékům nebo pohodlí/zjednodušení a NESMÍ být provedena pro selhání léčby (HIV-1 RNA > = 200 c/ml).

Přijatelné stabilní ARV režimy před screeningem zahrnují 2 NRTI plus:

• INI (buď úvodní nebo druhý režim kombinované antiretrovirové terapie (cART))

• NNRTI (buď počáteční nebo druhý režim cART)
• Zvýšený predikční interval (PI) (nebo neposílený atazanavir [ATV]) (musí být buď počátečním režimem cART, nebo je povolen jeden historický přechod v rámci třídy kvůli bezpečnosti/snášenlivosti)

• Všichni suprimovaní účastníci v režimu trojité ART po dobu alespoň 6 měsíců, u kterých byl režim převeden na 2DR dolutegraviru (DTG)/RPV

  - Zdokumentovaný důkaz alespoň dvou měření plazmatické HIV-1 RNA

  • Plazmatická HIV-1 RNA

  • Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná (jak bylo potvrzeno negativním testem na lidský choriový gonadotropin (hCG) v moči při screeningu a v den 1), nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

    1. Nereprodukční potenciál definovaný jako:

• Ženy před menopauzou s jedním z následujících onemocnění:

  • Dokumentovaná podvaz vejcovodů
  • Dokumentovaný výkon hysteroskopické tubární okluze s následným potvrzením bilaterální tubární okluze
  • Hysterektomie
  • Dokumentovaná bilaterální ooforektomie

• Postmenopauza definovaná jako 12 měsíců spontánní amenorey [ve sporných případech vzorek krve se simultánním podáváním folikuly stimulujícího hormonu (FSH) a estradiolu v souladu s menopauzou (potvrzující hladiny viz laboratorní referenční rozmezí)]. Ženy na hormonální substituční terapii (HRT) a jejichž menopauzální stav je nejistý, budou muset používat jednu z vysoce účinných metod antikoncepce, pokud chtějí v HRT během studie pokračovat. Jinak musí HRT přerušit, aby bylo možné potvrdit postmenopauzální stav před zařazením do studie.

  b. reprodukčního potenciálu a souhlasí s tím, že se bude řídit jednou z možností uvedených v upraveném seznamu vysoce účinných metod pro zabránění otěhotnění u žen s reprodukčním potenciálem (FRP) od 30 dnů před první dávkou studovaného léku, po celou dobu studie a minimálně 30 dní po vysazení všech perorálních studovaných léků a po dobu alespoň 52 týdnů po vysazení CAB LA a RPV LA. Zkoušející je odpovědný za to, aby účastníci pochopili, jak správně používat tyto metody antikoncepce.

  - Schopnost dát podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje splnění požadavků a omezení uvedených ve formuláři souhlasu a v tomto protokolu. Způsobilí účastníci nebo jejich zákonní zástupci (a nejbližší příbuzní, je-li to místně vyžadováno), musí před provedením jakéhokoli hodnocení stanoveného protokolem podepsat písemný formulář informovaného souhlasu. Registrace účastníků, kteří nejsou schopni poskytnout přímý informovaný souhlas, je dobrovolná a bude vycházet z místních právních/regulačních požadavků a proveditelnosti místa provádění protokolových postupů.

Kritéria vyloučení:

• Během 6 měsíců před screeningem měření plazmatické HIV-1 RNA >=50 c/ml;
• Během předchozích 12 měsíců jakékoli potvrzené měření HIV-1 RNA >=200 c/ml. Vylučující zdravotní stavy
• Ženy, které jsou těhotné, kojící nebo plánují otěhotnět nebo kojí během studie
• Jakékoli důkazy o současném onemocnění 3. stupně Centra pro kontrolu a prevenci nemocí (CDC), kromě kožního Kaposiho sarkomu, který nevyžaduje systémovou léčbu, a počtu klastrů diferenciace (CD4+)
• Jakýkoli již existující fyzický nebo duševní stav (včetně poruchy užívání látek), který podle názoru zkoušejícího může narušovat schopnost účastníka dodržovat dávkovací schéma a/nebo hodnocení protokolu nebo který může ohrozit bezpečnost účastníka.
• Účastníci, o kterých vyšetřovatel určil, že mají vysoké riziko záchvatů, včetně účastníků s nestabilní nebo špatně kontrolovanou záchvatovou poruchou. Účastník s předchozí anamnézou záchvatu může být zvážen pro registraci, pokud se zkoušející domnívá, že riziko opakování záchvatu je nízké.
• Účastníci, kteří podle úsudku vyšetřovatele představují značné riziko sebevraždy. Při hodnocení rizika sebevraždy by se měla vzít v úvahu nedávná historie sebevražedného chování a/nebo sebevražedných myšlenek účastníka.
• Účastník má tetování nebo jiný dermatologický stav překrývající oblast gluteus, což může interferovat s interpretací reakcí v místě vpichu.

• Důkaz infekce virem hepatitidy B (HBV) na základě výsledků testování na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), jádrové protilátky proti hepatitidě B (anti-HBc), povrchové protilátky proti hepatitidě B (anti-HBs) a deoxyribonukleovou kyselinu (DNA) HBV jak následuje:

  • Účastníci pozitivní na HBsAg jsou vyloučeni;
  • Účastníci negativní na anti-HBs, ale pozitivní na anti-HBc (negativní stav HBsAg) a pozitivní na HBV DNA jsou vyloučeni Poznámka: Účastníci pozitivní na anti-HBc (negativní stav HBsAg) a pozitivní na anti-HBs (minulé a/nebo současné důkazy ) jsou imunní vůči HBV a nejsou vyloučeni.
• Účastníci, u kterých se předpokládá, že budou vyžadovat léčbu HCV do 12 měsíců, musí být vyloučeni. Asymptomatičtí jedinci s chronickou infekcí virem hepatitidy C (HCV) nebudou vyloučeni; vyšetřovatelé musí pečlivě posoudit, zda je nutná léčba specifická pro infekci HCV. (Léčba HCV ve studii může být povolena po konzultaci a schválení přímo působící antivirové (DAA) terapie založené na léčivech, která je zvažována s lékařským monitorem).

• Účastníkům s koinfekcí HCV bude umožněn vstup do této studie, pokud:

  • Jaterní enzymy splňují vstupní kritéria
  • Nemoc HCV prošla odpovídajícím vyšetřením a není pokročilá. Další informace (pokud jsou k dispozici) o účastnících s koinfekcí HCV při screeningu by měly zahrnovat výsledky jakékoli jaterní biopsie, Fibroscan, ultrazvukové nebo jiné hodnocení fibrózy, anamnézu cirhózy nebo jiného dekompenzovaného onemocnění jater, předchozí léčbu a načasování/plán léčby HCV.

  • V případě, že údaje z nedávné biopsie nebo zobrazení nejsou k dispozici nebo nejsou jednoznačné, k ověření způsobilosti se použije skóre Fib-4

    • Skóre Fib-4 >3,25 je vylučující
    • Skóre Fib-4 1,45 - 3,25 vyžaduje konzultaci s lékařským monitorem Vzorec pro skóre Fibróza 4: (Věk x AST) / (Trmbocyty x ( sqr [ ALT ])
• Nestabilní onemocnění jater (definované kterýmkoli z následujících: přítomnost ascitu, encefalopatie, koagulopatie, hypoalbuminémie, jícnové nebo žaludeční varixy nebo přetrvávající žloutenka nebo cirhóza), známé abnormality žlučových cest (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů nebo jinak stabilní chronické onemocnění jater podle hodnocení zkoušejícího).
• Anamnéza jaterní cirhózy s koinfekcí virem hepatitidy nebo bez ní.
• Probíhající nebo klinicky relevantní pankreatitida.
• Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jak je definováno anamnézou/důkazem městnavého srdečního selhání, symptomatickou arytmií, angínou/ischemií, bypassem koronární artérie (CABG) nebo perkutánní transluminální koronární angioplastikou (PTCA) nebo jakýmkoli klinicky významným srdečním onemocněním.
• Probíhající malignita jiná než kožní Kaposiho sarkom, bazaliom nebo resekovaný, neinvazivní kožní spinocelulární karcinom nebo cervikální intraepiteliální neoplazie; ostatní lokalizované malignity vyžadují dohodu mezi zkoušejícím a lékařským monitorem studie pro zařazení účastníka před zařazením.
• Jakýkoli stav, který podle názoru zkoušejícího může interferovat s vstřebáváním, distribucí, metabolismem nebo vylučováním studovaných léků nebo znemožnit účastníkovi přijímat studijní léky.
• Historie nebo přítomnost alergie nebo intolerance na studované léky nebo jejich složky nebo léky jejich třídy.
• Současná nebo předpokládaná potřeba chronické antikoagulace s výjimkou použití nízké dávky kyseliny acetylsalicylové (
• Opravený interval QT (QTc [Bazett]) >450 milisekund (ms) nebo QTc (Bazett) >480 ms pro subjekty s blokádou raménka. Vylučující laboratorní hodnoty nebo klinická hodnocení (je povoleno jediné opakování k určení způsobilosti).
• Jakýkoli důkaz primární rezistence založený na přítomnosti jakékoli hlavní známé mutace spojené s rezistencí INI nebo NNRTI, s výjimkou K103N, (International Získaný syndrom imunodeficience [AIDS] Society [IAS]-USA) na základě jakéhokoli historického výsledku testu rezistence.
• ALT >=5 × horní hranice normální (ULN) nebo ALT >=3xULN a bilirubin >=1,5xULN (s >35 % přímého bilirubinu) za posledních 6 měsíců.
• Jakákoli ověřená laboratorní abnormalita 4. stupně. Během fáze screeningu je povolen jediný opakovaný test k ověření výsledku.
• Účastník odhadl clearance kreatininu

Doprovodné léky

• Expozice experimentálnímu léčivu nebo experimentální vakcíně během buď 28 dnů, 5 poločasů testovaného činidla nebo dvojnásobku trvání biologického účinku testovaného činidla, podle toho, co je delší, před 1. dnem této studie;

• Léčba kterýmkoli z následujících přípravků do 28 dnů ode dne 1:

  • radiační terapie;
  • cytotoxická chemoterapeutická činidla;
  • léčba tuberkulózy s výjimkou isoniazidu (isonikotinylhydrazid [INH]);
  • antikoagulační činidla;
  • Imunomodulátory, které mění imunitní reakce, jako jsou chronické systémové kortikosteroidy, interleukiny nebo interferony. Poznámka: Účastníci využívající krátkodobé (např.
• Léčba imunoterapeutickou vakcínou proti HIV-1 do 90 dnů od screeningu.
• Použití léků, které jsou spojeny s Torsade de Pointes, musí být projednáno s lékařským monitorem, aby bylo možné určit způsobilost.
• Subjekty, které dostávají jakoukoli zakázanou medikaci a kteří nejsou ochotni nebo schopni přejít na alternativní medikaci. Poznámka: Jakékoli zakázané léky, které snižují koncentrace CAB nebo RPV, by měly být vysazeny minimálně na čtyři týdny nebo minimálně na tři poločasy (podle toho, co je delší) před první dávkou a jakékoli další zakázané léky by měly být vysazeny minimálně na dobu dva týdny nebo minimálně tři poločasy (podle toho, co je delší) před první dávkou.