Neoadjuvantní T-VEC u vysoce rizikového časného melanomu

Kritéria pro zařazení

1. Schopnost porozumět a ochota podepsat informovaný souhlas.
2. Schopnost dodržovat harmonogram studijní návštěvy a další požadavky protokolu.
3. Muži a ženy ve věku ≥ 18 let.
4. Skóre stavu výkonu ECOG 0-1 (Příloha 13.1) / Stav výkonu podle Karnofsky (KPS) 60 % nebo vyšší.
5. Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce.

6. Hematologické parametry definované:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/l,
   2. Počet krevních destiček ≥ 75 × 109/l a
   3. Hemoglobin ≥ 8 g/dl (může být podán transfuzí)

7. Úrovně chemie krve definované:

   1. Hladina celkového bilirubinu ≤ 1,5 × horní hranice normálního rozmezí (ULN).
   2. Hladiny AST a ALT ≤ 2,5 × ULN nebo hladiny AST a ALT ≤ 5 × ULN (pro subjekty s dokumentovaným metastatickým onemocněním jater).
   3. INR a aPTT ≤ 1,5 x ULN (u pacientů na antikoagulaci musí dostávat stabilní dávku alespoň 1 týden před první léčbou)
   4. Clearance kreatininu ≥ 30 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce.
8. Subjekty s aktivním virem hepatitidy B (Hep B) a s neléčeným virem hepatitidy C (HCV) jsou povoleny.
9. Ochota podstoupit povinnou biopsii před léčbou (pokud není k dispozici adekvátní archivní vzorek nádoru) a povinnou biopsii během léčby.
10. Subjekty ženského pohlaví, které nemají reprodukční potenciál (tj. postmenopauzální podle anamnézy - žádná menstruace po dobu ≥ 1 roku; NEBO v anamnéze hysterektomie; NEBO v anamnéze bilaterální tubární ligace; NEBO v anamnéze bilaterální ooforektomie). Nebo ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči během 72 hodin před prvním podáním studovaného léku.
11. Mužské a ženské subjekty, které souhlasí s používáním vysoce účinných metod antikoncepce (např. implantáty, injekce, antikoncepční pilulky se dvěma hormony, nitroděložní tělíska [IUD], úplná abstinence nebo sterilizace partnera a ženská sterilizace) a bariérovou metodu (např. , kondomy, vaginální kroužek, houba atd.) během období terapie a 90 dnů po poslední dávce studovaného léku.
12. Biopsií ověřený resekabilní primární kožní melanom hloubky > 2,0 mm s reziduálním nádorem nebo lokální, tranzitní nebo dermální oligometastatickou resekabilní recidivou u dosud neléčeného pacienta, který jinak není způsobilý pro systémovou léčbu
13. Zbytková pigmentovaná kožní léze přístupná intralezionální injekci

Kritéria vyloučení

1. Těhotné nebo kojící ženy.
2. Jakýkoli psychiatrický stav, který by bránil porozumění nebo poskytnutí informovaného souhlasu.
3. Jakýkoli významný zdravotní stav včetně dalších malignit, laboratorních abnormalit nebo psychiatrických onemocnění, které by subjektu bránily v účasti a dodržování postupů souvisejících se studií.
4. Nekontrolované doprovodné onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího narušovalo pacientovu bezpečnost nebo dodržování klinického hodnocení.
5. Závažná infekce, která by podle názoru zkoušejícího narušila bezpečnost pacienta nebo dodržování klinického hodnocení během 4 týdnů před zařazením.
6. Melanom >/= 2,0 mm do hloubky bez reziduálního onemocnění po biopsii
7. Předchozí expozice talimogenu laherparepvec nebo systémové terapie
8. Souběžná rakovina nebo léčba souběžné rakoviny, kromě léčené nemelanomové rakoviny kůže
9. Regionální nebo systémové metastázy
10. Anamnéza symptomů autoimunitního onemocnění vyžaduje systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.

11. Imunosupresivní stav, včetně následujících:

    • Stav primární imunodeficience, jako je těžká kombinovaná imunodeficience, současná oportunní infekce, systémová imunosupresivní léčba (> 2 týdny) včetně perorálních steroidů v dávkách > 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu během 7 dnů před zařazením.
    • Předchozí imunosupresiva, chemoterapie, radioterapie (při které pole zahrnovalo plánované místo vpichu), biologická léčba rakoviny nebo velký chirurgický zákrok během 28 dnů před zařazením do studie nebo se nezotavil na stupeň CTCAE 1 nebo lepší z nežádoucí příhody kvůli léčbě rakoviny podávané více než 28 dní před zápisem.
    • Aktivní infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
12. Aktivní herpetické kožní léze nebo předchozí komplikace infekce virem herpes simplex-1 (např. herpetická keratitida nebo encefalitida).
13. Aktuální zařazení do další klinické studie
14. Pacienti, o kterých je známo, že jsou citliví na některý z produktů nebo složek T-VEC
15. Vyžaduje intermitentní nebo chronickou systémovou (intravenózní nebo perorální) léčbu antiherpetickým lékem (např. acyklovir), jinou než intermitentní topické použití.
16. Předchozí léčba talimogenem laherparepvecem nebo jiným onkolytickým virem.
17. Předchozí léčba nádorovou vakcínou nebo byla podána živá vakcína během 28 dnů před zařazením.
18. Adjuvantní hormonální terapie je povolena, pokud je to vhodné pro plánovanou studii.
19. Předchozí radioterapie, při které pole nepřekrývá místa vpichu, nebo neimunosupresivní cílená terapie během 14 dnů před zařazením do studie nebo se nezhojila na stupeň CTCAE 1 nebo lepší z nežádoucí příhody způsobené protinádorovou léčbou podanou více než 14 dnů před zařazením

20. Anamnéza jiné malignity za posledních 5 let s následujícími výjimkami:

    • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže bez známek onemocnění v době zařazení
    • Adekvátně léčený karcinom děložního hrdla in situ bez známek onemocnění v době zařazení
    • Adekvátně léčený duktální karcinom prsu in situ bez známek onemocnění v době zařazení
    • Prostatická intraepiteliální neoplazie bez známek rakoviny prostaty v době zařazení.
21. Subjekty, které nejsou ochotny minimalizovat expozici svou krví nebo jinými tělesnými tekutinami jedincům, kteří jsou vystaveni vyššímu riziku komplikací vyvolaných HSV-1, jako jsou imunosuprimovaní jedinci, jedinci, o nichž je známo, že mají infekci HIV, těhotné ženy nebo kojenci do věku 3 měsíce, během léčby talimogenem laherparepvecem a do 30 dnů po poslední dávce